重症手足口病早期识别指标研究进展手足口病是肠道病毒引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童多发，重症病例会出现死亡。掌握重症手足口病的早期识别指标，可以及早采取防范措施，预防重症病例及危重病例的发生，减少死亡。本文对有关重症手足口病早期识别指标的研究及应用进展作一综述如下。1、概况手足口病的病原为肠道病毒，主要包括柯萨奇病毒（Coxsackievirus,CV)A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒（Echovirus）的部分血清型和肠道病毒71型（EnterovirusA71,EV-A71）等，其中以CV-A16和EV-A71最为常见，重症及死亡病例多由EV-A71所致[1]。2008年我国发生了手足口病大规模流行，同年将其列入丙类传染病进行管理[2]。目前，我国手足口病年发病率在37.01/10万～205.06/10万，报告病死率在6.46/10万～51.00/10万，是主要的丙类传染病之一[1]。手足口病中重症病例发生率为1.23%，而重症病例的病死率高达1.3%～11.5%[3]。2、发病机制肠道病毒感染人体后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，后经细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞浆内脱衣壳、转录、组装成病毒颗粒。肠道病毒主要在扁桃体、咽部和肠道的淋巴结大量复制后释放入血液，可进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、胰脏、肾上腺等，引起相应组织和器官发生一系列炎症反应，导致出现相应的临床表现。少数病例因神经系统受累导致血管舒缩功能紊乱及IL-10、IL-13、IFN-γ等炎性介质大量释放引起心肺衰竭。根据手足口病的发病机制及临床表现，可将手足口病分为5期（出疹期、神经受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢复期）。神经源性肺水肿和循环衰竭是重症手足口病患儿的主要死因，病理生理过程复杂，是中枢神经系统受损后神经、体液和生物活性因子等多因素综合作用的结果[1]。3、早期识别指标3.1年龄因素年龄3岁以下儿童是重症手足口病的高危因素。流行病学资料[4]显示，重症和死亡的手足口病人群主要集中在3岁以下儿童，95%的重症病例为3岁以下儿童。3.2临床特征3.2.1持续高热持续发热且体温大于39℃，尤其是发热超过3天的病例，容易发展为重症病例[5]。3.2.2神经系统表现中枢神经系统受损，可出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等症状，根据这些症状可有效、及时地发现早期重症手足口病患儿[5,6,7]。3.2.3呼吸异常呼吸增快、减慢或节律不整。安静状态下呼吸频率超过30～40次/分可早期提示重症手足口病的发生[8]。3.2.4循环功能障碍EV-A71的嗜神经性会导致交感神经系统兴奋性升高，儿茶酚胺类物质释放增多，引起心肌组织的微循环障碍和心肌纤维的直接损害，造成心肌的组织细胞发生不可逆的损伤，引发循环衰竭[9]。而心率增快（>160次/分）、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（>2秒）等都可提示重症手足口病的出现[4,6]。3.2.5出疹状况口腔疱疹、臀部皮疹等表现在重症病例的早期识别中仍具有一定的参考意义[7]；临床表现与轻症病例皮疹不一致[10]，重症病例和死亡病例的皮疹不明显[11]，危重病例的皮疹可能不严重或不典型[12],EV-A71所致的皮疹常小、厚、硬[3]。冷振香等[13]也认为皮疹小为重症手足口病的重要特征。3.3实验室检查3.3.1血常规Yang等[14]发现重症病例白细胞计数明显高于轻症病例，且以中性粒细胞为主，轻症病例则以淋巴细胞为主，外周血白细胞计数一般≥15×109/L[15]。病毒感染机体产生的应激反应引起体内儿茶酚胺水平升高，储备池中的中性粒细胞被大量释放进入血液系统，使得白细胞计数水平升高[16]。3.3.2血生化检查3.3.2.1血糖重症病例出现应激性血糖升高（>8.3mmol/L），动态监测血糖有助于早期发现重症手足口病病例[3]。血糖升高与重症病例合并神经系统损害密切相关，部份重症病例在尚未出现神经症状前血糖已升高。3.3.2.2C反应蛋白（CRP)一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，病毒对组织的侵犯会诱发炎症反应，使CRP水平升高[16]。在感染早期血清超敏C反应蛋白水平迅速升高，且升高程度与感染程度呈正相关[17]。在重症病例中超敏C反应蛋白阳性率达97.5%[18];3.3.2.3肝功能重症病例肝功能受损，直接胆红素和白蛋白均明显高于轻症病例[19]。3.3.2.4血乳酸出现循环功能障碍时，血乳酸的升高程度可作为判断预后的参考指标。当血乳酸≥2.0mmol/L时说明组织灌注不良和组织缺氧，需要快速进行治疗干预[4]。3.3.2.5心肌酶肌钙蛋白具有心脏特异性，当心肌受损时可通过细胞膜进入血液循环，引起血液浓度升高，被认为是诊断心肌受损的金标准[20]，如重症病例因心肌细胞受损病情危重而出现肌钙蛋白升高。肌酸激酶和肌酸激酶同工酶大量存在于心肌细胞中，二者可以反映心肌细胞完整性。申学基的研究[21]表明：重症病例的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均明显高于轻症病例。3.3.2.6血气分析呼吸系统受累时，重症病例或可出现动脉血氧分压降低，血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高以及酸中毒等，及时进行血气分析可尽早掌握手足口病病例病情轻重状况。3.3.2.7血清神经元特异性烯醇化酶（NSE)NSE是一种主要存在于神经元细胞中的可溶性胞浆蛋白。当神经细胞受损伤后，NSE可从受损的神经细胞中释放出来，并透过血脑屏障进入脑脊液和血液循环系统[4]。胡冰等的研究[22]表明：重症组NSE水平比轻症组显著增高，重症死亡组NSE水平高于重症存活组，NSE水平越高则病情越重，提出NSE可作为病例病情严重程度的可靠指标。3.3.3病原学检查70%的重症病例[4]和95%的死亡病例[23]均由EV-A71型感染引起。EV-A71是具有强嗜神经性的肠道病毒，感染后可过度兴奋交感神经，诱发炎性因子释放至外周循环，严重者可导致休克[24]。由于感染EV71后易发生神经系统的并发症，因此出现重症病例的比例较高[5]。肠道病毒特异性核酸检测结果为阳性的临床样本（咽拭子、粪便或肛拭子、血液等标本）或可分离到EV-A71。3.3.4脑脊液常规神经系统受累时，造成脑组织甚至脑干细胞的坏死性改变[25]，脑脊液符合病毒性脑膜炎和/或脑炎改变，表现为外观清亮，压力增高，白细胞计数增多且以单核细胞为主（早期以多核细胞升高为主），蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。根据脑脊液常规检查结果，能为重症病例的早期确诊提供重要依据[26]。3.4影像学检查3.4.1影像学轻症病例肺部无明显异常。重症及危重病例并发神经源性肺水肿时，两肺野透亮度减低，呈磨玻璃样改变，局限或广泛分布的斑片状、大片状阴影，且进展迅速。通过肺部X线变化有助于临床早期诊断重症手足口病[27]，可作为小儿重症病例重型征象的早期识别[28]。3.4.2颅脑CT和/或MRI颅脑CT检查可用于鉴别颅内出血、脑疝、颅内占位等病变。神经系统受累者MRI检查可出现异常改变，合并脑干脑炎者可表现为脑桥、延髓及中脑的斑点状或斑片状长T1、长T2信号。并发急性弛缓性麻痹者可显示受累节段脊髓前角区的斑点状对称或不对称的长T1、长T2信号。3.5心电图重症手足口病对心肌造成损害，心电图可见窦性心动过速或过缓、Q-T间期延长和ST-T改变等[29]。3.6脑电图中枢神经系统受累者可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。对早期重症病例进行脑电图检查，具有相对较高的敏感性[30]。3.7超声心动图重症病例可出现心肌收缩和/或舒张功能减弱，节段性室壁运动异常，射血分数降低等。与X线片比较，超声心动图具有较高的临床诊断价值[31]。4、结束语3岁以下、EV-A71阳性、皮疹不典型为手足口病重症高危因素，有向重症发展的可能，临床上必须密切关注病例的动态病情；而持续高热、神经系统表现异常、呼吸异常、循环功能障碍、外周血白细胞计数升高、血糖升高、血乳酸升高、心肌酶升高、血清神经元特异性烯醇化酶升高、影像学检查异常均提示可能发展为重症病例，此时必须及早介入，采取积极的治疗抢救措施。通过对手足口病重症病例早期识别指标的认定，可及早预警重症及危重病例的发生，从而有针对性地采取干预治疗，预防轻症病例向重症死亡病例发展，为社会和家庭挽回经济损失，保障身体健康。参考文献：[1]国家卫生健康委员会.手足口病诊疗指南(2018年版)[J].传染病信息,2018,31(3):193-198.[2]杨文升.104例儿童重症手足口病的临床特征分析[J].重庆医学,2011,40(17):1722-1724.[3]王荃,钱素云.加强对重型和危重型手足口病的早期识别[J].北京医学,2018,40(7):612-613.[4]张育才,王荃,钱素云,等.手足口病的临床分期､分型与重症手足口病的早期识别[J].中国临床医师杂志,2018,46(7):757-759.[5]常彩云,许华茹,徐淑慧,等.济南市手足口病重症病例危险因素的病例对照研究[J].实用预防医学,2019,26(4):426-429.[6]李成娟,赵翠红,赵利,等.Logistic回归联合ROC曲线对重症手足口病危险因素的预测价值[J].现代医学,2017,45(10):1465-1467.[7]黄荣彬,葛绍华,林丽娟,等.早期重症手足口病患儿临床症状分析[J].中国卫生标准管理,2016,15(7):42-43.[8]王力伟.重症手足口病的早期识别与治疗[J].中外医学研究,2015,13(36):117-118.[9]何颜霞,付丹.EV71感染相关神经源性肺水肿和心肺衰竭[J].临床儿科杂志,2008,26(12):1087-1090.[10]杨冀晓.早期识别重症手足口病的成本效益分析[J].临床合理用药杂志,2015,8(11):160-161.[11]邓星超,覃雄林,何建忠,等.广西贵港市2008-2016年手足口病流行特征分析[J].医学动物防制,2018,34(11):1060-1063.[12]陈国平,孙良,方庆丰,等.手足口病重症影响因素及控制措施研究进展[J].公共卫生与预防医学,2019,30(4):94-98.[13]冷振香,逯广龙,王广军.重症手足口病的早期识别[J].中国医药指南,2012,10(32):60-61.[15]高明,郭熙英.儿童手足口病的诊治及重症的早期识别[J].转化医学电子杂志,2015,2(2):63.[16]廖江华.感染指标在重症手足口病早期诊断中的价值研究[J].中外医学研究,2017,15(2):49-50.[17]李维春,王圣东.心肌肌钙蛋白Ⅰ､高敏C反应蛋白检测在儿童手足口病患儿心肌损伤中的临床价值[J].中国实验诊断学,2009,13(4):550-551.[18]闫瑜.儿科门诊早期识别重症手足口病的方法[J].中国社区医师(医学专业),2013,15(8):45.[19]隋美丽,马晓梅,段广才,等.重症手足口病患儿实验室指标的判别分析[J].西安交通大学学报(医学版),2014,35(4):504-508.[21]申学基,刘健,李海珠,等.血清生化指标联合检测在重症手足口病的早期诊断价值[J].医学检验与临床,2016,27(7):11-12.[22]胡冰,胡华著,帅词睿,等.手足口病患儿血清神经元特异性烯醇化酶的变化及其临床意义[J].江西医药,2011,46(11):979-981.[23]王乾,戎小平.手足口病危重症早期识别进展[J].武警医学,2014,25(2):203-205.[24]李恩国,徐兴兴,周洲,等.上海市外来散居儿童手足口病发病的危险因素研究[J].实用预防医学,2017,24(1):57-60.[25]刘春峰.浅谈对小儿重症手足口病的一些认识[J].中国小儿急救医学,2011,18(1):4-7.364[26]李雷,孙建兰,王文棣,等.儿童重症手足口病神经系统的变化特点[J].潍坊医学院学报,2011,33(3):211-213.[27]李丽娜,李启明,邱燕芳,等.婴幼儿重症手足口病影像学临床进展与转归研究[J].黑龙江医学,2016,40(4):355-357.[28]何丽青.小儿手足口病重症征象的早期识别及临床治疗分析[J].临床医药文献杂志,2018,5(91):78-79.[29]李丽,庞保东,艾智慧,等.重症手足口病患儿心电图特征及实验室预警指标的研究[J].中国全科医学,2013,16(30):2839-2841.[30]许洁松,郑娟璇,郑娟如.脑电图在早期重症手足口病中的应用研究[J].中国医学工程,2016,24(8):50-52.[31]宁浩杰,韦德湛,陈洁莹,等.重症手足口病致心功能不全的超声心动图结果分析[J].海南医学,2015,26(6):886-888.邓星超.重症手足口病早期识别指标研究进展[J].应用预防医学,2020,26(04):358-360+364.
