儿科重症监护病房新生儿肺炎病原菌谱及耐药性研究进展.docx

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儿科重症监护病房新生儿肺炎病原菌谱及耐药性研究进展儿科重症监护病房(NICU)内患儿主要采用机械通气辅助支持疗法，其呼吸肌力量、咳嗽反射较弱，长期仰卧位也不利于呼吸道分泌物排出，细菌滋生率高，此外新型广谱抗生素广泛应用也是引起NICU细菌耐药现象日益严重的重要原因[1]。新生儿感染性肺炎为新生儿常见病，发病快、潜伏期短，为新生儿死亡的重要原因[2,3]。孙彩霞等[4]调查发现，2013-2015年住院新生儿肺炎比例较高，分别为13.90%、17.69%、21.50%，并推测是因胎儿肺在出生第36周前尚未发育完善，各种因素使新生儿肺表面活性物质不足，继而产生感染。抗菌剂在20世纪下半叶以来是临床医学重要基石，而同时病原菌抗生素耐药性的出现及传播也给临床带来了难题[5,6]。因此，正确诊疗及合理使用抗生素十分重要，而目前临床使用抗生素不规范现象较严重，因此探寻新生儿感染性肺炎的病因菌分布特点及耐药性规律，对指导临床合理应用抗生素有重要意义[7]。1、新生儿肺炎发病特点及分类新生儿肺炎常见临床表现为发热、咳嗽，部分患儿伴白色泡沫痰、紫绀、呼吸困难等。新生儿肺炎进展较快，并发症发生率及病死率较高，尤其是早产儿各器官系统尚未发育成熟，机体自身免疫力较弱，对病原菌抵抗力不足，继而发生医院感染等并发症[8]。NICU的建立使早产儿存活率有一定程度提高，但多药耐药、超广谱耐药与泛耐药菌检出比例仍较高[9,10]。新生儿肺炎常根据感染的场所分为社区获得性肺炎(CAP)及医院获得性肺炎(HAP)。CAP是在医院外罹患的感染性肺实质炎症，HAP则为院内感染常见类型，病情重，预后差，也极易造成院内交叉感染，其中呼吸机相关性肺炎(VAP)是临床上HAP主要类型[11]。温慧敏等[12]研究显示，620例新生儿CAP中革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌分别占71.60%、20.63%、7.77%;检出率居前3位的病原分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌;治疗革兰阴性菌感染CAP、革兰阳性球菌感染CAP的最有效药物分别为亚胺培南、万古霉素;革兰阴性菌对第二代头孢菌素耐药性最高，革兰阳性球菌对头孢菌素类与青霉素类药物耐药性较高。而CAP、HAP病原菌的构成不同，也使其对抗生素的治疗反应存在差异，引起疾病转归不同[13]。尤其是我国一般医院NICU常存在患儿数量多、病情危重情况，而相应医护人员不足，无法达到国外“一对一”甚至“二对一”“多对一”诊疗的要求，医护人员定期周转、流动性大，因无法避免人员流动性，常可通过医护人员本身作为病原菌载体，将不同病原菌由NICU带至普通病区，使耐药菌株的扩散及普通病区患儿感染加剧[14]。因此，不同类型新生儿肺炎的病原菌分布及耐药性特点是临床研究重点。2、NICU新生儿肺炎病原菌分布及耐药特点NICU患儿住院时间长、气管插管、吸痰、静脉置管等侵入性操作多，易引起病原菌感染。麦瑞芝[15]的研究结果显示，新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌较常见，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，主要致病菌对青霉素类及第一代、第二代、第三代头孢菌素类抗生素耐药严重，革兰阴性菌对哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南敏感，未发现对万古霉素耐药的革兰阳性菌。夏晓文等[16]调查显示，2541例新生儿肺炎患儿中检出革兰阴性菌451株(30.03%)，革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯菌(20.41%)、大肠埃希菌(14.58%)、鲍曼不动杆菌(11.65%)，其对亚胺培南的敏感性均在90%以上，而革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌为主，其对万古霉素100%敏感。王孝勇等[17]研究显示，398例新生儿肺炎患者痰液中分离出病原菌243株，革兰阴性菌占72.63%(其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌分别占29.63%、16.87%、13.17%)，革兰阳性菌占26.34%，真菌占1.23%。由此可见，目前NICU新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌为主，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌检出率较高，尤其是肺炎克雷伯菌作为医院常见感染病原菌之一，其可在人体的咽部、呼吸道与肠道长期寄居，当机体抵抗力低、频繁使用免疫抑制剂或接受有创操作时，口咽部定植菌立即侵入下呼吸道并进行繁殖，引起肺部感染，严重者可导致感染性休克[18]。但同时因不同地区致病菌分布不同，各科室新生儿应监测相应病区的主要致病菌，依据本科室致病菌分布特点与耐药情况及时采取相应措施。在早产儿与足月新生儿的病原菌分布特点及耐药性差异方面，黄桂芳等[19]研究显示，足月儿革兰阴性菌检出率高于早产儿，足月儿革兰阳性菌、真菌检出率低于早产儿，足月儿病原菌(革兰阴性菌、革兰阳性菌)对药敏所选的抗菌药物耐药率较早产儿较低，同时早产儿已有较多严重的多重耐药菌存在。因此，NICU早产儿与足月儿导致感染的病原菌分布特点与耐药性有一定差异，应对NICU早产儿高度关注，依据药敏结果选择敏感抗生素，在病情紧急时选择覆盖革兰阳性菌的广谱抗生素。3、NICU新生儿肺炎耐药性的变迁细菌在抗生素的压力下，可通过整合系统捕获一个或多个外来耐药基因，并有效表达，形成多重耐药性，给临床治疗带来极大困难[20]。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的产生为细菌耐药的重要原因之一，主要由质粒介导，通过结合作用在细菌间广泛传播，常导致多重耐药，此外耐药基因水平的传播与转移也是细菌耐药性产生的最主要原因[21]。而新生儿作为特殊群体，其因非特异性免疫与特异性免疫功能尚未发育完善，屏障功能较弱，易发生感染且病情变化较快，抗生素使用频率高，加上各种侵袭性诊疗操作的开展，使新生儿致病菌对抗生素敏感性下降，甚至出现多重耐药、泛耐药菌，治疗较为棘手[22]。陈鸿羽等[23]调查显示，2010-2014年重庆地区新生儿肺炎致病菌构成变化不大，主要革兰阴性菌对常用抗菌药物耐药性呈波动性变化，其中肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌的耐药性呈下降趋势，总体对大部分β-内酰胺酶类高度耐药，对阿米卡星、碳青霉烯类高度敏感。沈方方等[24]调查发现，2012-2014年浙江嘉兴新生儿肺炎中革兰阴性菌对头孢唑林、氨苄西林、哌拉西林耐药严重，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦保持较高敏感性，金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄西林、红霉素、克林霉素耐药现象严重，对万古霉素等敏感。黄诗盈等[25]调查了某院2012-2016年新生儿肺炎耐药性情况，结果显示肺炎克雷伯菌耐药率整体呈下降趋势，对氨苄西林、头孢拉定、氨曲南耐药性较高，均在60%以上，对喹诺酮类、阿米卡星及碳青霉烯类高度敏感，金黄色葡萄球菌的耐药性呈平稳波动，对亚胺培南、万古霉素仍有较高的敏感性，对氨苄西林、青霉素的耐药率均在70%以上。TanB等[26]分析显示，16587例VAP患儿中革兰阴性菌对美罗培南、亚胺培南、环丙沙星较敏感，革兰阳性菌对青霉素、红霉素、苯唑西林耐药率较高。由此可见，近年来革兰阴性菌中肺炎克雷伯菌耐药率呈下降趋势，但总体对大部分β-内酰胺酶类仍高度耐药，如对氨苄西林、头孢唑林、哌拉西林、氨曲南仍有较高耐药性，而革兰阳性菌对青霉素、氨苄西林耐药仍严重，波动不大，对万古霉素、亚胺培南等仍较敏感，但万古霉素不良反应严重，应严格掌握用药时机，开展细菌耐药性监测对NICU新生儿科学合理地应用抗菌药物，提高疗效，减少耐药菌株出现的意义重大[27]。4、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及产ESBLs检出情况患儿在NICU获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)定植和感染的风险较高，在NICU中MRSA的流行病学是非常复杂的，其暴发可能与地方性流行重叠，难以追踪传播途径[28]。郝小燕等[29]发现，49例新生儿感染性肺炎中MRSA检出率占40.0%，随着MRSA感染病例增多，其流行趋势逐渐由院内蔓延至社区。β-内酰胺酶是由细菌染色体或质粒介导产生的可将β-内酰胺类抗菌药物水解的灭活酶，为细菌耐β-内酰胺类药物的重要机制[30]。肺炎克雷伯菌对药物耐药主要由产ESBLs引起，目前产ESBLs菌对碳青霉烯类抗菌药物敏感率高，经碳青霉烯类抗感染治疗后治愈率高。张树英等[31]发现，新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌为主，革兰阴性菌中ESBLs检出率为12.98%，产ESBLs肺炎克雷伯菌对氨苄西林、大肠埃希菌对哌拉西林耐药率均为100%。钟世民等[32]的研究中ESBLs检出率为21.6%，产ESBLs的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌对氨苄西林、头孢噻肟等有较高耐药率。房晓祎等[33]研究显示，产ESBLs的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌超过60.0%。因此，产生ESBLs是革兰阴性菌耐药的重要原因，细菌β-内酰胺酶基因发生突变，导致耐药酶的产生[34]。5、不同类型新生儿肺炎病原菌分布及耐药性特点不同国家、地区、抗生素使用频率，不同环境下CAP与HAP病原菌种类存在差异，在欧美国家及伊朗导致CAP的最主要病原菌为肺炎链球菌，而肺炎克雷伯菌是新加坡地区ICUCAP主要病原菌，HAP则多由革兰阴性菌引起[35,36]。ZhangDS等[37]研究表明，革兰阴性菌为NICU机械通气患儿气管内细菌定植的优势菌群，为呼吸机相关性肺炎(VAP)最常见致病菌，而首位致病菌为肺炎克雷伯菌。陈鸿羽[38]发现，CAP主要致病菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌，HAP致病菌则多为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及鲍曼不动杆菌，CAP中革兰阴性菌产ESBLs均26.9%,HAP中革兰阴性菌产ESBLs46.8%，存在显著差异，HAP致病菌的耐药性较CAP高，且有多重耐药特点，同时CAP及HAP的耐药性差异有降低趋势。邓春等[39]研究表明，CAP与HAP新生儿的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌对阿米卡星、碳青霉烯类高度敏感，HAP的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对常用抗菌药物敏感性均低于CAP。因此HAP新生儿耐药性普遍较高，可能与NICU的特殊性有关，应重视NICU新生儿病原学检测，动态监测细菌耐药性，预防交叉感染，降低细菌耐药性及向社区扩散。6、新生儿肺炎干预对策分析HAP患儿中VAP主要由革兰阴性菌引起，对大多数常用抗生素耐药，需加强对耐药机制的研究，并应采取有效的医院感染控制措施，防止耐药菌株暴发[40]。有研究[41]发现，气管插管时间的延长是发生VAP危险因素，建议严格掌握气管插管呼吸机械通气指征，尽早拔管。ManzoniP等[42]认为，提高新生儿管理为控制院内感染的重要措施，包括促进母乳喂养及手卫生规范的实施，采取谨慎的中心静脉导管政策，补充益生菌强化肠道菌群组成。因此，应加强NICU病区管理，优化布局流程，同时建立完善的管理体系与规章制度，并重视手卫生，严格执行消毒隔离制度与基础护理，加强新生儿呼吸管理与侵入性操作护理等的管理，强化环境监测力度，做好防护。综上所述，革兰阴性菌是NICU新生儿肺炎主要致病菌，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌检出率较高，革兰阴性菌中肺炎克雷伯菌耐药率呈下降趋势，但总体对大部分β-内酰胺酶类仍高度耐药，而革兰阳性菌对青霉素、氨苄西林耐药仍严重，波动不大，对万古霉素、亚胺培南等仍较敏感，开展细菌耐药性监测对NICU新生儿科学合理地应用抗菌药物，减少耐药菌株有重要意义。参考文献：[4]孙彩霞,张婧晶,崔慧敏,等.2013-2015年2830例住院新生儿临床特征分析[J].中国妇幼保健,2017,32(11):2366-2368.[5]陈梅,姜利军,郑芳,等.新生儿肺炎病原菌分布及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2014,24(5):1276-1278.[7]徐豪,王云凤,司沛茹,等.新生儿病区多重耐药菌分布及耐药性分析[J].儿科药学杂志,2018,24(5):39-42.[11]何瑞堂,吴雪,杨越,等.NICU新生儿肺炎克雷伯菌感染的耐药分析[J].中国实验诊断学,2017,21(12):2158-2159.[12]温慧敏,闫向真,刘新建,等.新生儿社区获得性肺炎感染病原菌分布及其耐药性分析[J].实用预防医学,2015,22(1):108-109.[15]麦瑞芝.汕头大学医学院附一院NICU新生儿肺炎常见致病菌及其耐药情况分析[D].汕头大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