3C疗法治疗1型糖尿病儿童维生素D水平研究.docx

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3C疗法治疗1型糖尿病儿童维生素D水平研究1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)是由于胰岛β细胞的破坏和损失从而导致胰岛素分泌绝对不足的一种自身免疫性疾病，多见于儿童[1]。维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，是骨代谢及钙稳态的关键性调节因子[2]。维生素D受体(VDR)在所有组织中广泛分布，具有生物活性的25-羟维生素D[25-hydroxyvitaminD,25(OH)D]与VDR结合，可发挥多种生物活性作用。目前维生素D水平与糖尿病的相关性日益受到国内外研究的重视[3,4]。本研究旨在通过分析经3C疗法(胰岛素泵治疗、实时动态血糖监测和糖尿病管理软件于一体的整合系统)治疗的1型糖尿病患儿的25(OH)D水平，为T1DM的防治提供新的依据。1、资料与方法1.1一般资料选取2017-2018年成都市妇女儿童中心医院使用3C疗法治疗的T1DM患儿以及健康体检儿童，T1DM组61例，健康对照组61例。健康对照组为我院同期健康体检儿童，无糖尿病及自身免疫性疾病及家族史。家属均已签署知情同意书。1.2纳入标准和排除标准纳入标准:1型糖尿病患儿，居住地四川省成都市;近3个月均未服用维生素D制剂及明显影响其代谢的药物。排除标准:患有甲状腺或甲状旁腺功能亢进、维生素D抵抗、肝肾功能障碍、类风湿关节炎等自身免疫性疾病、血液系统疾病或肿瘤、骨疾病、囊性纤维化及饮食失调、乳糜泻等慢性胃肠道疾病患儿。1.3方法由2位研究者专门收集并记录所有患儿的临床资料。本研究所有患儿均采用胰岛素泵联合实时动态血糖监测系统(美敦力722实时动态胰岛素泵)治疗，≥2岁患儿胰岛素采用门冬胰岛素注射液[诺和锐，诺和诺德(中国)制造有限公司，国药准字S20153001]治疗，<2岁患儿胰岛素采用生物合成人胰岛素注射液[诺和灵，诺和诺德(巴西)公司，国药准字J20160057]治疗，并给予糖尿病常规指导，根据血糖监测值及变化趋势调整胰岛素的剂量。本研究中单位体质量胰岛素用量为住院期间患儿血糖稳定后3d胰岛素用量平均值。清晨抽取所有受试患儿空腹静脉血2mL，分离血清，通过化学发光免疫分析法检测血清25(OH)D水平。依据检测结果将T1DM组分为维生素D充足、维生素D不足、维生素D缺乏3个亚组。血清25(OH)D>50nmol/L为维生素D充足组，37.5nmol/L<25(OH)D≤50nmol/L为维生素D不足组，25(OH)D≤37.5nmol/L为维生素D缺乏组。根据tanner分期将T1DM组分为2个亚组，青春前期组(tanner1期，n=44)和青春期组(tanner2～5期，n=17)。按血清25(OH)D水平测定时间不同，分为A组(1-3月、10-12月)和B组(4-9月)，A组40例，B组21例。按照T1DM组内近1年有无合并糖尿病酮症酸中毒(DKA)的情况，分为无DKA组49例和合并DKA组12例。分析各组血清维生素D水平和T1DM的相关性。本研究中T1DM患儿均已使用胰岛素，故血浆胰岛素水平不能真正反映T1DM患儿的胰岛β细胞功能。外周血C肽浓度与前胰岛素的分泌量相等，且不被肝脏水解，更加稳定，因此本研究采用血清C肽作为评价胰岛β细胞功能的指标。1.4统计学方法应用SPSS22.0软件，符合正态分布的计量资料以表示，两连续变量样本均值比较采用t检验，组间均数比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1T1DM组与健康对照组儿童的一般情况及维生素D水平比较两组儿童性别、年龄、居住地等方面比较差异无统计学意义(P>0.05),T1DM组患儿血清25(OH)D水平为(42.31±22.01)nmol/L，健康对照组为(50.37±22.28)nmol/L，两组比较差异有统计学意义(t=-2.010,P<0.05)。见表1。2.2T1DM组内不同维生素D水平的患儿一般资料比较维生素D充足、维生素D不足、维生素D缺乏不同亚组性别、年龄、居住地、体质量指数(bodymassindex,BMI)、糖化血红蛋白(haemoglobinA1c,HbA1c)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。各组空腹C肽水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，维生素D充足组的空腹C肽水平高于维生素D不足组及维生素D缺乏组。各组空腹血糖比较差异有统计学意义(P<0.05)，维生素D缺乏组空腹血糖水平高于维生素D充足组。维生素D充足组的单位体质量胰岛素用量低于维生素D不足组及维生素D缺乏组，且差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。表1T1DM组与健康对照组儿童情况比较表2T1DM组内不同维生素D水平患儿的一般资料比较2.3T1DM组内不同tanner分期患儿血清维生素D水平比较青春前期组(tanner1期)和青春期组(tanner2～5期)性别比较差异无统计学意义，两组25(OH)D水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。青春前期组维生素D充足占31.8%，而青春期组维生素D充足占23.5%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。表3T1DM组内不同tanner分期患儿血清25(OH)D水平比较2.4T1DM组内不同性别患儿血清维生素D水平比较T1DM组内男性与女性患儿血清维生素D水平及充足率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。表4T1DM组内不同性别患儿血清维生素D水平比较2.5T1DM组内不同季节患儿血清维生素D水平比较A组血清25(OH)D水平低于B组，差异有统计学意义(P<0.01)。A组维生素D充足仅20%，明显低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。2.6T1DM组内有无合并DKA患儿血清维生素D水平比较合并DKA组血清25(OH)D水平较无DKA组低，差异有统计学意义(P<0.05)。无DKA组血清维生素D充足比例为32.7%，高于合并DKA组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。表5T1DM组内不同季节患儿血清维生素D水平比较表6T1DM组内有无合并DKA患儿血清维生素D水平比较3、讨论维生素D是维持人体健康必需的脂溶性维生素，主要来源于自身摄入及合成。自身摄入包括动物源性的胆骨化醇(维生素D3)和植物源性的麦角骨化醇(维生素D2)，自身合成主要依靠紫外线照射，在皮下将7-脱氢胆固醇转化为维生素D3。维生素D本身没有生物活性，需在肝脏和肾脏进行2次羟化后变成1,25-二羟维生素D3才能发挥生物学活性。大量的临床研究表明维生素D不仅可以调节钙、磷的代谢，还作用于免疫系统、心脏、肌肉、大脑、造血系统等多个器官系统，参与细胞增殖、分化和免疫系统的调节，在很多疾病的发生和发展过程中扮演着重要的角色[3,5]。T1DM是具有遗传易感的个体在病毒感染、药物接触、自身免疫等多种因素作用下机体免疫功能出现障碍的自身免疫性疾病。由于自身抗原被激活，破坏了胰岛β细胞，血清中胰岛素绝对缺乏从而导致糖尿病的发生[6]。近年来儿童T1DM的发病率有逐年上升的趋势，严重威胁儿童的身心健康。众多研究[4,7,8]显示，维生素D与T1DM相关。希腊一项研究[9]纳入了1148例T1DM患儿，结果显示秋冬季节出生的儿童T1DM发生率高于春夏季节出生的儿童，说明日照时间越短，T1DM发生率越高，间接说明了T1DM发病与维生素D具有相关性。NargesH等[10]通过对101例5岁以上T1DM(新发病例)患儿研究发现，在维生素D水平较高的儿童中，C肽水平也较高，发现足够水平的维生素D(超过大于30ng/mL)可以保留残余细胞的功能。众多研究均报道了补充维生素D对于T1DM血糖的控制以及并发症的防治具有积极的作用。巴西的一项研究[11]将38例T1DM患者随机分为维生素D补充组(18个月，2000U/d，口服)和安慰剂对照组，结果显示维生素D补充组FC-P≤0.1ng/mL的发病率为18.7%，而安慰剂对照组为62.5%，说明在T1DM患儿中补充维生素D可保护胰岛β细胞功能。FelícioKM等[4]研究发现，在T1DM患者中补充维生素D可以使患者的血糖变异性降低、有较降低胰岛素的需求量，并降低低血糖发生率。FelícioJS等[12]研究发现，大剂量补充维生素D可减少T1DM患者中糖尿病肾病的发生率。本研究通过回顾性分析经3C治疗的T1DM患儿的临床资料，探讨维生素D与T1DM患儿的临床关系，为T1DM的防治提供新的依据。本研究结果显示，T1DM组患儿血清25(OH)D水平显著低于健康对照组，差异有统计学意义，说明T1DM患儿比正常儿童更容易发生维生素D缺乏，与国内外的研究结果[13,14]一致。本研究还发现，T1DM组内维生素D充足、维生素D不足、维生素D缺乏3个亚组比较，维生素D充足组的空腹C肽水平高于维生素D不足组及维生素D缺乏组(P<0.05);维生素D缺乏组空腹血糖水平及单位体质量胰岛素用量高于维生素D充足组(P<0.05)。由此推测，较高的维生素D水平可能可以保护胰岛β细胞功能，改善血糖的控制水平。SavastioS等[15]的一项回顾性分析表明，随访期间患儿的25(OH)D3水平与糖化血红蛋白(P<0.05)和每日胰岛素剂量(P<0.05)呈负相关。Ataie-JafariA等[16]的随机安慰剂对照研究表明给予T1DM患儿每日补充阿法骨化醇，可以安全有效地保护患儿胰岛β细胞残留功能。儿童处于生长发育旺盛期，维生素D摄入不足和日光照射不足等因素均可导致体内维生素D水平低下。本研究发现与4-9月相比，1-3月及10-12月维生素D的水平显著下降，可能与本地区1-3月及10-12月的日光照射不足有关。故在1-3月及10-12月更应该强调维生素D的补充。DKA是以高血糖、高血酮、水电解质紊乱以及代谢性酸中毒为主要特征的综合征。儿童DKA若治疗不及时，病情不断加重，可导致糖尿病患儿死亡[17]。DKA是儿童糖尿病最严重的急性并发症。本研究通过近1年有无合并DKA进行分组，发现合并DKA的T1DM组患儿血清25(OH)D水平较无DKA组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。同时发现无DKA组血清维生素D充足比例为32.7%，高于有DKA组，但差异无统计学意义(P>0.05)。一项Meta分析[18]结果发现，T1DM患儿血清25(OH)D水平比正常儿童低，在DKA患儿中25(OH)D3水平更低。故较高的维生素D水平可能减少T1DM患儿的DKA发生率，降低致死率及致残率。故临床应加强T1DM患儿维生素D的监测以及补充。既往许多临床研究证实了维生素D与糖尿病的临床关系，本研究通过对3C疗法治疗的T1DM儿童维生素D水平的分析，发现维生素D在T1DM的发病中可能发挥一定作用。并且较高剂量的维生素D水平可保护胰岛β细胞功能，故应加强T1DM患儿的维生素D的监测以及补充。本研究也具有一定的局限性:(1)缺乏补充维生素D后T1DM患儿的临床数据，补充维生素D后对于T1DM的临床意义尚需要进一步研究;(2)本研究是单中心研究，需要多中心的研究进一步支持。参考文献：[2]李成荣.维生素D和风湿病[J].儿科药学杂志,2012,18(6):4-6.[3]陈瑞敏,袁欣.维生素D缺乏与儿童内分泌疾病[J].中国实用儿科杂志,2017,32(9):673-679.[6]迟毓婧,李晶,管又飞,等.1型糖尿病治疗方法的回顾与展望[J].生理科学进展,2010,41(1):55-58..[13]袁雪雯,杨瑞雪,刘倩琦,等.新诊断1型糖尿病儿童血清25-羟维生素D水平与临床分析[J].南京医科大学学报,2019,39(3):398-401.[17]罗顺清,熊丰,易岂建.药物所致糖尿病非酮症高渗性昏迷患儿的抢救[J].儿科药学杂志,2002,8(2):46.鄢力,程昕然,龚春竹,唐芳,苟鹏,李中会,苏娜,冷洁,汪柳旭,杜思泓,张红,许珂.3C疗法治疗1型糖尿病儿童维生素D水平研究[J].儿科药学杂志,2020,26(12):10-14.