脑胶质瘤的影像学研究进展胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的30%,占颅内恶性脑肿瘤的80%,预后差,严重影响患者的生活质量[1]。最新版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》首次将基因型纳入胶质瘤的诊断中,其中将异柠檬酸脱氢酶基因(isocitratedehydrogenase,IDH)和染色体1p/19q作为胶质瘤分子分型的核心依据,根据IDH突变状态将组织学上相似的弥漫性胶质瘤分为不同的亚型,同时1p/19q联合缺失在IDH突变型少突胶质细胞瘤中的意义也逐渐获得认可,这种新分型方法可以更好地判断预后,精准地指导治疗[2]。与组织学分类对比,基因可能是与治疗和预后相关的一些分子标志物改变的更为关键的预测因子,其中分子遗传学标志物IDH突变、1p/19q联合缺失在肿瘤发生过程中起着重要作用。以多模态MRI为主的影像学检查,不仅提供了非侵袭性的诊断和评估肿瘤的方法,并且能更全面地评估肿瘤内部及瘤周区域特征,从而为临床提供更具价值的肿瘤信息。本文就IDH突变和1p/19q联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展予以综述。一、IDH突变和1p/19q检测的临床价值IDH突变主要包括胞浆内的IDH1及线粒体内更小的IDH2,IDH1/2基因突变均为单个氨基酸错义突变,但两者很少同时发生突变。IDHl是最常见的一种突变形式,突变可能是星形细胞瘤和少突胶质瘤早期发生的分子改变,IDH突变在胶质瘤发生机制中的真正作用尚未完全明确,但有充足的证据表明,IDH突变通过产生2-羟戊二酸(2-hydroxyglutaricacid,2HG)引起表观遗传改变(胶质瘤-CpG岛甲基化表型,即G-CIMP),从而抑制了参与组蛋白和DNA去甲基化的酶类功能[3]。1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)联合杂交性缺失,即1p/19q联合缺失,最早于1994年由Reifenberger等[4]在少突胶质细胞瘤(少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤)中发现,后来经大量研究证实,1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤典型的遗传学特征,而在星形细胞瘤中少见。1p/19q联合缺失的患者对放化疗更敏感,放疗联合PCV方案(甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱)化疗是一线治疗方案,大大提高了患者的生存率[5,6]。另外,IDH基因突变常伴lp/l9q染色体缺失,而因为染色体臂1p和19q上DNA修复基因表达减少[7],故反之IDH突变1p/19q联合缺失的胶质瘤患者生存率较好[8]。Tom等[9]研究表明IDH突变和1p/19q联合缺失低级别胶质瘤(Low-gradeglioma,LGG)患者的中位无进展生存期明显长于IDH突变1p19q未缺失的LGG患者,分别为113个月、56个月。同样在一项293例成人LGG全基因组测序研究中,结果显示含有IDH突变和1p/19q联合缺失的LGG患者预后最佳[10]。二、多模态MRI 1.磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像常规MRI显示IDH突变1p/19q联合缺失型胶质瘤的好发部位为额叶[11,12]。此外,肿瘤出血、增强扫描边缘不清、与室管膜下区密切接触的肿瘤(肿瘤边缘与侧脑室之间的最短距离≤0mm)与IDH突变1p/19q联合缺失显著相关[13]。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)过度表达与1p/19q联合缺失相关,EGFR过度表达导致血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)上调,而胶质瘤中VEGF高表达状态已得到证实[14],VEGF水平的增加与微血管密度(microvesseldensity,MVD)增加和预后恶化有关。多变量线性回归分析结果表明EGFR、VEGF具有协同作用,影响肿瘤血容量(relativetumorbloodvolume,rTBV)并与1p/19q联合缺失显著相关[15]。磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像(dynamicsusceptibilitycontrastenhancedperfusion-weightedimaging,DSC-PWI)可以无创测定局部脑血容量(rCBV)和局部脑血流量(rCBF),从而间接反映肿瘤MVD和代谢程度,有助于预测胶质瘤分级和基因分型[16]。少突星形细胞瘤是由少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种成分组成,且分子表型不明确的一类肿瘤[17]。根据IDH突变和1p/19q联合缺失状态,大多数少突星形细胞瘤可以归入星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的范畴,DSC-PWI为进一步区分少突胶质瘤(IDH突变1p/19q联合缺失)和星形细胞瘤(IDH突变1p/19q未缺失)提供了帮助。相关研究表明,少突胶质瘤具有较高的血管容量,与星形细胞瘤相比,DSC-PWI表现为较高的rCBV,此外rCBV和表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)的联合使用能提高少突胶质瘤与星形细胞瘤的辨别能力[18],但Yoon等[19]发现IDH突变1p/19q联合缺失少突胶质瘤与WHOⅡ/Ⅲ级星形细胞瘤的rCBV值无统计学差异。亦有研究发现WHOⅢ级IDH突变和1p/19q联合缺失少突胶质瘤的rCBV和rCBF值均显著高于WHOⅡ级,同时ROC曲线确定的rCBV最佳临界值为2.9,诊断灵敏度、特异度分别为92.31%和80.00%[20]。2.磁共振波谱分析大多数胶质瘤影像学特征只是间接地显示肿瘤的分子状态,磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)则直接显示肿瘤的代谢状态。在所有的成像方式中,波谱学与基因表达调控最为密切相关[21]。脑肿瘤的MRS成像可以测量各种代表不同生物学功能的代谢产物,主要包括R-2-羟基戊二酸(R-2-hydroxyglutarate,R-2HG)、N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylasparticacid,NAA),肌酸(Creatine,Cr)、胆碱(Choline,Cho)、谷氨酸盐(Glutamate/Glutamine,Glu,Glx)、肌醇(Myoinosital,MI)等。Branzoli等[22]利用MEGA(Mescher-Garwood)谱编辑技术与PRESS(点分辨波谱成像)序列相结合的MEGA-PRESS(Mescher-GarwoodPointResolvedSpectroscopy)波谱序列可以去除在4.02ppm以下与2HG重叠的其他代谢物的信号,从而可以更加直观地对2HG进行定量分析,结果显示IDH突变型胶质瘤患者较IDH野生型具有较高浓度的2HG,同时IDH2突变型胶质瘤患者的2HG浓度高于IDH1突变型,但从正常受试者组织中获得的波谱中没有发现2HG峰;另有学者研究得出IDH突变型胶质瘤体积越大,2HG-MRS检测出2HG的灵敏度越高[23],因此可以通过检测肿瘤代谢物2HG来确定脑胶质瘤患者的IDH状态。Diamandis等[24]认为区分IDH突变的肿瘤与IDH突变1p/19q联合缺失的是肿瘤强化区(contrast-enhancingtumor,CET)中的MI,单纯IDH突变肿瘤较IDH突变1p/19q联合缺失肿瘤的MI高,CET中Cho较对侧正常脑组织高,但在分子亚型中没有表现出不同;Diamandis等[24]利用机器学习建立的胶质瘤分子亚型预测模型也显示出很好的准确率,达94.2%。由此可见,MRS是预测胶质瘤分子亚型的有力工具,可为胶质瘤患者术前诊断提供重要信息。3.扩散加权成像扩散加权成像(DWI)是一种利用水分子扩散在组织间形成对比的生理成像方式,常用的测量参数为ADC。ADC值可反映组织内水分子扩散程度的差异性,在胶质瘤中ADC值与肿瘤细胞数呈明显负相关[25,26]。Leu等[27]发现IDH突变1p/19q未缺失胶质瘤的ADC值显著高于IDH野生型肿瘤,而在IDH突变1p/19q联合缺失的肿瘤中,不同等级肿瘤间的ADC值无明显差异。Thust等[28]研究发现WHOⅡ～Ⅲ级非强化胶质瘤在体积测量和二维测量上,IDH突变1p/19q未缺失组ADCratio(ADCratio=感兴趣区肿瘤ADCmean/对侧正常半卵圆中心ADCmean)均高于IDH突变1p/19q联合缺失组,并在ROC曲线分析中ADCmean和ADCratio均表现出较高的诊断效能,灵敏度分别为83%、80%,特异度分别为86%、92%。三、正电子发射型断层显像脑肿瘤术前诊断主要采用MRI检查,然而在疾病进展的早期阶段,LGG通常没有强化,这可能导致低估肿瘤分级。正电子发射型断层显像(positronemissiontomographycomputedtomography,PET/CT)放射性标记氨基酸,如碳-11-蛋氨酸([11C-methyl]-methionine,11C-MET)已被证实是一种在体内鉴定脑肿瘤有价值的显像剂[29,30]。Riva等[31]对96例术前接受11C-METPET/CT检查的LGG患者进行研究,发现肿瘤/正常大脑标准摄取值比率(SUVratio)与1p/19q联合缺失相关,1p/19q联合缺失的肿瘤SUVratio更低;亦有研究显示1p/19q未缺失的少突胶质瘤SUVratio更高[32],但PET/CT半定量指标与IDH突变1p/19q联合缺失、IDH突变1p/19q未缺失之间虽然有明显的正相关趋势,但差异不具有统计学意义。(O-[2-18F]-氟乙基)-L-酪氨酸-正电子发射断层扫描[(O-[2-18F]-fluoroethyl)-L-tyrosine-positronemissiontomography,18F-FET-PET]也是一种有可能区分LGG分级的方法。Bette等[33]认为1p/19q联合缺失的LGG最大18F-FET摄取量(maximum18F-FETuptake,TBRmax)阴性预测值很高,TBRmax<2.0可以诊断1p/19q联合缺失。此外,动态18F-FET-PET可以定义LGG的组织病理亚群[34],约90%的IDH突变脑胶质瘤显示出均匀增加的时间-活度曲线(time-activitycurves,TAC),56%的1p/19q联合缺失胶质瘤TAC局灶性降低,表明动态18F-FET-PET是检测IDH突变胶质瘤的一个有前途的工具。另一种F18-FET-PET示踪剂氨基左旋磺酸(5-ALA)荧光虽与IDH突变、1p/19q联合缺失之间没有关系[35],但可以在荧光指导下对肿瘤区域进行活检。以上研究均提示PET成像对预测脑胶质瘤IDH突变1p/19q联合缺失具有重要临床价值。四、影像组学影像组学最早在2012年由荷兰研究者Lambin等[36]提出,将“组学”概念应用于影像方面,是指从CT、MRI、PET/CT等影像中挖掘定量的特征数据,通过对大量数据的分析,筛选最有价值的数据特征,用于疾病定性、预测病变情况及肿瘤行为等[37]。有学者通过对常规MRI图像的纹理分析等方法来预测IDH突变1p/19q状态。Zhou等[38]研究发现,基于影像组学IDH突变1p/19q联合缺失的模型预测总的准确率为78.2%,其中年龄比形态学特征具有更高的预测价值。该作者在另一项研究中发现由T1WI、T2WI、T2FLAIR及T1WI增强序列所获得的MRI纹理特征对LGGIDH突变预测的灵敏度、特异度分别为75%和78%,1p/19q联合缺失则分别为90%和89%[39]。Lewis等[40]在基于过滤直方图的MRI纹理分析中发现对于IDH突变中1p/19q联合缺失的检测,ADC值是最有价值的指标,其中未过滤的纹理特征可以很好地预测WHOⅡ～Ⅲ级1p/19q基因型(敏感度为80.6%,特异度为89.3%,AUC值为0.811),而T2WI序列在WHOII-III级胶质瘤的1p/19q分型诊断中的价值有限,并以中等过滤偏度参数为最佳预测因素(敏感度为75.7%,特异度为62.5%,AUC值为0.728)。Rui等[41]发现IDH突变1p/19q联合缺失的少突胶质瘤较IDH突变1p/19q未缺失胶质瘤的能量值、负平均偏差值更低,但熵值更高。五、展望随着诊断成像技术的进步,影像学数据分析在脑胶质瘤诊疗过程中的作用逐渐加强,多模态MRI、PET及影像组学的发展,可为术前预测IDH突变1p/19q联合缺失提供无创、快捷、准确的技术手段,极大地改变了对胶质瘤诊断、预后和治疗计划的认识。此外,一些新的成像技术为进一步明确胶质瘤的基因分型提供了帮助,如磁共振化学交换饱和转移(Chemicalexchangesaturationtransfer,CEST)可对酰胺质子转移进行定量分析;扩散张量成像与张量分解技术可区分肿瘤核心、肿瘤浸润和水肿,并预测胶质瘤的特定基因型;体素血管尺寸成像技术可测量与肿瘤分级相关的血管生成因子等[42]。参考文献：[2]国家卫生健康委员会医政医管局.脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)[J].中华神经外科杂志,2019,35(3):217-239.[37]朱文珍,胡琼洁.人工智能与医学影像融合发展:机遇与挑战[J].放射学实践,2019,34(9):938-941.胥豪,任静.IDH突变和1p/19q联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展[J].放射学实践,2020,35(09):1199-1202.
