磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因和黑色素瘤的免疫逃逸的研究进展.docx

会员专享推荐 · 你可能也用得上更多

开通会员，畅读全站文档

本篇文档已为你保留

本篇文档价值 ~~¥35.00~~会员免费解锁

全文不限次阅读，剩余内容即刻解锁
高速下载通道，免排队、无等待
专属客服 1 对 1 答疑，优先响应
每日赠送下载券，本篇文档免费送

有 86 篇商业计划书正在上传

下载原文档

磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因和黑色素瘤的免疫逃逸的研究进展黑色素瘤是转移率极高的恶性肿瘤。磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）作为抑癌基因，在维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中至关重要。以往报道显示，在很多恶性肿瘤中都有高频率的PTEN缺失、突变或失活[1]。异常PTEN信号改变了免疫系统和肿瘤之间的相互作用，导致免疫抑制和肿瘤逃逸。了解这些调控机制的改变如何导致肿瘤免疫逃避，对于设计新的癌症治疗策略至关重要。本文就此研究进展进行综述。1、PTEN基因磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）基因是1997年美国研究小组在染色体10q23.3上发现的一个肿瘤抑制基因[2]。其编码蛋白质是磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶。在约1/3的黑色素瘤微环境中发现了PTEN基因的缺失，基因的不同表达与黑色素瘤的免疫逃逸存在相关性[3]。2、PTEN基因与黑色素瘤免疫逃逸2.1黑色素瘤免疫逃逸相关机制肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞通过自身或微环境的改变来逃避机体的免疫识别和攻击。与黑色素瘤关系密切的有白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)，白细胞介素-6(IL-6)，白细胞介素-8(IL-8)，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)。IL-10通过抑制免疫细胞和保护肿瘤细胞来抑制机体的抗肿瘤免疫。IL-6促进IL-10合成从而抑制IL-12的合成，刺激肿瘤细胞生长[4]。据报道，恶性黑色素瘤通过自分泌IL-8合成促进细胞增殖[5]。VEGF受体1和IL-10升高可抑制树突细胞（dendriticcells,DC）成熟，阻止T细胞活化。同时，VEGF和IL-10影响抗原呈递并阻止T细胞活化[6]。另一方面,信号转导及转录激活因子3(signaltrans-ducerandactivatoroftranscription3,STAT3）在免疫逃逸中起重要作用，这些肿瘤衍生因子上调STAT3信号传导，产生致耐受性的树突细胞和调节性T细胞（tregulatorycells,Tregs细胞），实现免疫逃逸[7]。Yin等[8]通过聚乙烯亚胺和聚乙二醇处理递送的质粒信号转导与STAT3siRNA来抑制STAT3蛋白的表达，从而抑制小鼠黑色素瘤细胞的增殖。2.2PTEN与PI3K/AKT信号通路PTEN编码的蛋白通过发挥磷酸酶作用，参与调控细胞内诸多重要的信号通路[3]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）/AKT(proteinkinaseB,PKB）信号转导通路在恶性肿瘤细胞发生、发展中起着重要作用，PTEN蛋白能特异性地使3-磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol3-triphosphate,PIP3）去磷酸化，通过其脂质磷酸酶活性作用于PI3K的下游靶分子PIP3，抑制PI3K活性，阻止其下游的AKT磷酸化，使细胞停留在G1期，阻断PI3K/AKT信号通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡[9]。可见PTEN表达的缺失是导致PI3K/AKT信号通路在黑色素瘤中活化的原因之一。PTEN突变或缺失时，其就失去了对PI3K/AKT信号通路的调控能力。2.3PTEN与STAT3通路STAT3是关键核转录因子。活化的STAT3参与肿瘤细胞的形成、生长、凋亡、抑制等过程[10]。在恶性黑色素瘤的发生、发展过程中,STAT3蛋白是决定肿瘤微环境中免疫反应向着肿瘤形成方向还是抑制方向发展的关键因素[11]。研究发现，在结直肠癌组织中，PTEN表达明显降低，STAT3表达明显升高；在皮肤恶性黑色素瘤(cutaneousmalignantmelanoma,CMM)中，PTEN和STAT3的表达在统计学上呈正相关，猜测两者可能存在类似的相互关系[12]。2.4PTEN与PD-L1 B7家族是免疫球蛋白家族中唯一能从抗原递呈细胞向T细胞单向传送信号的共刺激分子，其家族成员程序性死亡受体（programmedcelldeath-1PD-1）及其配体（PD-L1）的信号途径被认为与肿瘤免疫逃逸密切相关[13]。B7家族的另一成员程序性死亡配体1(B7-H1）又称PD-L1，在PTEN缺失的肿瘤细胞中，PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤组织树突细胞上表达,并诱导特异性T细胞凋亡[14]。Gowrishankar等[15]发现，人黑色素瘤细胞系624MEL细胞转染表达PD-L1后，能诱导活化的肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTL）凋亡，而抗B7-Hl单克隆抗体可以部分阻断凋亡。PD-1与相应的配体结合后，可引起自身胞质区内酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸激酶2(tyrosinephosphokinase2,SH2）的募集，使T淋巴细胞受体（Tlymphocytereceptor,TCR）近端的信号分子如ZAP70等去磷酸化，从而减弱T淋巴细胞受体信号的免疫抑制功能，成为免疫攻击的重要逃避机制。2.5PTEN与T细胞T细胞的完全激活需要抗原特异性TCR和共刺激信号共同作用。PTEN基因敲除的CD4+T细胞经TCR独自刺激，可诱导PI3K通路过度激活。在敲除PTEN基因的小鼠体内可发现T细胞过度增殖。FOXP3+、CD25+、CD4+调节性T细胞介导的免疫调节作用是维持自身免疫耐受的关键。最新研究表明，Tregs细胞是早期肿瘤的主要T细胞应答者[16]。黑色素瘤中含有免疫调节蛋白分子和粘蛋白结构域分子，它们能够阻断逆转CD4+和CD8+T细胞的耗竭。还有研究发现，肿瘤细胞主动分泌的miR-214在膜状囊泡的保护下进入T细胞，并降低PTEN的表达导致Tregs细胞扩增，从而导致免疫逃避[17]。王凯波等[18]的研究细胞表明，miR-128能够调节PTEN及P-AKT蛋白表达，这可能是miR-128增强人黑色素瘤中A375细胞增殖能力的作用机制之一。3、口腔黏膜黑色素瘤口腔黏膜黑色素瘤是一类致病因素和发病机制不明且预后极差的恶性肿瘤。有研究表明，PTEN在正常口腔黏膜中的表达高于在口腔鳞癌组织中[19]。有学者研究发现，缺失PTEN可直接导致口腔黏膜黑色素瘤的肿瘤微环境出现免疫抑制，其中干扰素发挥了一定作用。干扰素已被证明能通过多种方式促进免疫应答[20,21]:(1)刺激树突细胞成熟，增强处理和呈递死亡细胞相关抗原的能力，并促进其向淋巴结迁移；(2)产生CTL，通过增加穿孔素1和颗粒酶B以增强其免疫效应功能；(3)激活自然杀伤细胞（naturalkillercells,NK细胞），细胞毒性诱导产生人干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ），阻止NK细胞消除抗原激活的CD8+CTL;(4)通过激活磷酸端粒酶-4和随后耗尽环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate,cAMP）的途径使Tregs细胞的抑制功能失活；(5)刺激巨噬细胞释放促炎细胞因子，如IL-1β、IL-18。4、黑色素瘤其他基因突变对肿瘤免疫的影响PTEN基因在黑色素瘤细胞系中的突变率为30%～40%。而大多数肿瘤中PTEN的改变伴随着其他的基因改变。研究人员通过大量检测发现，约20%的黑色素瘤患者发生了BRAF基因突变，常见的还有KIT和NRAS，突变频率分别为20%和12%[22]。上述基因突变都与MAPK(mitogen-activatedproteinkinase）信号通路有关。BRAF负责编码RAF激酶蛋白（Raf-kinaseprotein），在黑色素瘤中检测到BRAF最常见的突变为V600E。BRAF的突变可能会抑制免疫系统对肿瘤的攻击。据Steinberg等[23]的研究显示，将BRAFV600E抑制剂应用到黑色素瘤患者后，Tregs细胞大量凋亡，还可能会抑制肿瘤细胞分泌与Tregs细胞和MDSC募集相关的趋化因子。另有研究显示，大约1/3的黑色素瘤患者具有BRAF和NRAS突变，PTEN的缺失和突变与致癌的NRAS和BRAF突变协同作用降低抗肿瘤免疫力[24]。综上所述，免疫治疗已成为恶性黑色素瘤的治疗策略，肿瘤免疫逃逸的研究是关键。目前开展了大量临床试验研究肿瘤的免疫治疗，方案包括过继治疗、抗体、疫苗等，其临床疗效与预期有较大差距。目前的研究已能确定PTEN在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用，但肿瘤的发展是连续、动态、复杂的过程，黑色素瘤免疫逃逸的机制不十分明确。因此，研究PTEN缺失在黑色素瘤的肿瘤逃逸中所起的作用和具体的机制，将会带来新的分子靶点和治疗策略。参考文献：[18]王凯波,刘岩,金春林,等.MiR-128对人黑素瘤细胞A375增殖和PTEN及p-Akt蛋白表达的影响[J].解剖科学进展,2017,23(2):123-125.[22]黄复雪,李丹丹,文习之,等.中国黏膜黑色素瘤的临床特点及基因突变分析[J].中山大学学报(医学版),2019,40(2):244-250.孙旭,李宁,白冰清,杨月美,张旭东.磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因和黑色素瘤的免疫逃逸研究的相关进展[J].口腔颌面外科杂志,2020,30(04):252-255.