阿尔茨海默病患者糖脂代谢与脂多糖的相关性.docx

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阿尔茨海默病患者糖、脂代谢与脂多糖的相关性阿尔茨海默病是一种发病率高、危害大的中枢神经系统疾病，分为3个阶段：无症状期、轻度认知障碍期、痴呆期。基于AD的炎症机制，国外有学者成功运用细菌细胞壁成分脂多糖诱导AD动物模型并用于实验研究[1]。有研究结果显示，调节胃肠微生态的制剂可降低血脂[2]，因此肠道菌群失调可能会导致血脂代谢发生紊乱[3]。LPS不仅可加重血脂代谢的紊乱，还可诱发一氧化氮（nitricoxide,NO）等细胞内信使的释放，影响机体的抗氧化应激能力。另外，LPS对糖代谢也有一定的影响，在高血糖状态时，LPS可能会加重糖代谢紊乱，导致胰岛素抵抗发生[4]。因此，本研究拟探讨AD患者糖、脂代谢与LPS的相关性。1、材料和方法1.1研究对象选取2018年8月—2019年10月上海市精神卫生中心住院治疗的AD性重度痴呆患者38例（痴呆组），其中男15例、女23例，年龄（71.7±6.38）岁，诊断符合美国国立神经病及语言障碍和卒中研究所、阿尔茨海默病及相关疾病协会推荐的AD诊断标准[5]，简易智能精神状态检查量表评分均<10分。选取同期上海市精神卫生中心门诊就诊的轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）患者37例（MCI组），其中男17例、女20例，年龄（67.5±5.64）岁，诊断标准参照文献[6]。另选取同期上海市精神卫生中心老年健康体检者40名作为正常对照组，其中男13名、女27名，年龄（69.4±5.8）岁，无神经精神科疾病史。所有对象均未服用过降脂药物及维生素类药物，均无乙醇及药物依赖史。3组之间年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会批准，由研究对象本人或监护人签署知情同意书。1.2方法收集所有对象的一般资料，包括体质量、身高、体质量指数（bodymassindex,BMI）、腰围。采集所有对象空腹静脉血5mL,2400×g离心10min，分离血清。采用AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂检测血清胆固醇（totalcholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）、载脂蛋白E(apolipoprotein,apoE）、空腹血糖（fastingbloodglucose,FPG）。采用cobase601全自动电化学发光免疫分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂（电化学发光法）检测空腹胰岛素（fastinginsulin,FINS），计算胰岛素抵抗指数（homeostasismodelassessmentforinsulinresistance,HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。采用JY-DLT肠道屏障功能生化指标分析系统（北京中生金域诊断技术有限公司）及配套试剂检测D-乳酸、LPS。1.3统计学方法采用SPSS17.0软件和Prism5.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以表示，2个组之间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数MannWhitney检验。采用Logistic回归分析评估相关危险因素。采用Pearson相关分析评估各项目之间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1痴呆组、MCI组和正常对照组一般资料的比较痴呆组、MCI组和正常对照组之间体质量、身高、BMI、腰围差异均无统计学意义（P>0.05）。表1痴呆组、MCI组和正常对照组一般资料的比较2.2痴呆组、MCI组和正常对照组糖代谢指标及血脂指标的比较痴呆组和MCI组FPG、FINS、TC水平及HOMA-IR均高于正常对照组（P<0.01),HDL-C水平低于正常对照组（P<0.01）。MCI组TG水平高于正常对照组（P<0.05）。痴呆组和MCI组之间FPG、FINS水平及HOMA-IR差异均有统计学意义（P<0.01）。见表2。2.3痴呆组和正常对照组肠道黏膜屏障功能指标的比较痴呆组血清D-乳酸、LPS水平均高于正常对照组（P<0.0001）。见表3。表2痴呆组、MCI组和正常对照组糖代谢指标及血脂指标的比较表3痴呆组和正常对照组肠道黏膜屏障功能指标的比较2.4痴呆组LPS与血脂的相关性Pearson相关分析结果显示，痴呆组LPS与TC呈正相关（r=0.68,P<0.05），与TG、HDL-C、apoE、FPG、FINS均无相关性（r值分别为0.120、0.160、0.001、0.023、0.120,P>0.05）。2.5MCI组和痴呆组相关危险因素的Logistic回归分析以TC、FPG、HDL-C、LPS为自变量，以MCI组或痴呆组为因变量，进行Logistic回归分析。结果显示，TC升高、FPG升高是MCI和痴呆发生的危险因素（P<0.05),HDL-C升高是MCI和痴呆发生的保护因素（P<0.05),LPS升高是痴呆发生的危险因素（P<0.05）。见表4、表5。表4MCI危险因素的Logistic回归分析表5痴呆危险因素的Logistic回归分析3、讨论本研究结果显示，痴呆组和MCI组TC水平均高于正常对照组（P<0.01），血清HDL-C水平低于正常对照组（P<0.01）。MCI组血清TG水平高于正常对照组（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，TC升高是MCI和痴呆发生的危险因素（P<0.05),HDL-C升高是MCI和痴呆发生的保护因素（P<0.05）。有研究结果显示，高血糖、高血脂与认知障碍相关[7]。高血脂影响认知功能的可能机制为：高水平TG通过影响三羧酸循环导致局部神经元代谢障碍，引起中枢神经细胞退行性改变[8]；高水平TC可增加血脑屏障的通透性，使原本不易通过血脑屏障的TC在神经系统沉积，导致脑内TC水平升高，影响β-淀粉样蛋白的降解，增加淀粉样物质在海马区的异常沉积[9]。高密度脂蛋白可降低血中胆固醇水平、抑制低密度脂蛋白氧化，降低氧化修饰低密度脂蛋白引起的损伤，对血管具有保护性作用[10]。脑血管在高血脂状态下更易发生动脉粥样硬化，管壁增厚、管腔狭窄，导致供血区白质缺血性脱髓鞘，从而影响脑组织血液灌注，导致认知障碍[11]。高水平胆固醇可通过将淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）从α裂解产物转变为β裂解产物，从而加速β-淀粉样蛋白的产生[12]，进而促进认知障碍的发生。由此可见，糖、脂代谢异常可加剧认知功能损伤，使MCI加速向AD发展。糖代谢紊乱导致的胰岛素抵抗与AD的发病机制有着密切关系。本研究结果显示，痴呆组和MCI组FPG、FINS及HOMA-IR均高于正常对照组（P<0.01），且FPG升高是MCI和痴呆发生的危险因素（P<0.05）。胰岛素抵抗导致的高血糖和高水平胰岛素可通过血脑屏障进入大脑，导致脑部血糖和胰岛素水平升高[13]，加速神经元纤维缠结的形成，进而通过β-淀粉样蛋白聚集、Tau蛋白异常磷酸化、诱发炎症等机制促进AD的发生[14]。本研究结果还显示，痴呆组和MCI组之间FPG、FINS、HOMA-IR差异均有统计学意义（P<0.01）。这说明在AD病程的早期阶段，患者糖代谢可能已发生异常。动物实验结果显示，单纯腹腔注射1mgLPS，可使小鼠血中TC和TG水平升高，并使肝脏胆固醇合成增加[15]。LASSENIUS等[16]的研究结果显示，人血清LPS活性与血清TG水平呈正相关（r=0.477,P<0.001），说明细菌的致病物质LPS可使血脂水平升高。D-乳酸和LPS是评价肠道屏障功能的常用指标。D-乳酸是细菌代谢和裂解的产物，当肠黏膜通透性异常升高时，肠道细菌产生的大量D-乳酸可透过肠黏膜进入门静脉循环[17]。LPS是革兰阴性菌细胞壁外膜上的一种物质，肠道内的致病菌，特别是革兰阴性菌大量生长、繁殖时会释放大量的LPS，因此LPS可直接反映肠黏膜屏障损伤情况[18]。本研究结果显示，痴呆组血清D-乳酸及LPS水平显著高于正常对照组（P<0.0001），说明AD患者肠黏膜通透性增加，可导致LPS移位。Pearson相关分析显示，痴呆组LPS与TC呈正相关（r=0.68,P<0.05）。但本研究未检测MCI组的LPS，因此LPS是否是通过影响脂代谢参与AD进展尚需进一步研究。动物实验结果显示，Db/db2型糖尿病小鼠的结肠组织、门脉血LPS水平均升高，并与血糖呈正相关[19]。虽然本研究结果显示FPG与LPS无相关性（r=0.023,P>0.05），但是痴呆组和MCI组FPG、FINS、LPS水平均高于正常对照组（P<0.01），提示患者在慢性炎症状态下可能更易进入糖耐量受损阶段，胰岛B细胞代偿性分泌的高水平胰岛素已不能维持正常的血糖水平。综上所述，AD患者糖、脂代谢均异常，可能与肠道黏膜屏障受损有一定关系，但具体机制尚需进一步研究。参考文献：[8]胡军,原琳琳,胡长春,等.早期阿尔茨海默病血清CRPIL-6TG及血浆HDL-C诊断分析[J].中国实用神经疾病杂志,2017,20(15):9-11.[17]何志捷,植耀炜,黄超泰,等.血清二胺氧化酶､D-乳酸和细菌内毒素在重症患者肠道功能评估中的作用[J].岭南现代临床外科,2017,17(4):400-403.[19]易金阳,王烨,韩雪,等.db/db2型糖尿病小鼠的肠道､门脉血中LPS水平与血糖的相关性分析[J].中国民族民间医药,2012,21(11):38-39.李丹,林萍,金伟峰,陈姝子,李萍,程训佳.阿尔茨海默病患者糖､脂代谢与脂多糖的相关性[J].检验医学,2020,35(11):1126-1129.