肺黏液表皮样癌病例分析报告黏液表皮样癌(mucoepidermoidcarcinoma,MEC)是涎腺型癌的一种,是一种通常原发于腮腺、颌下腺、舌下腺和泪腺等部位的恶性肿瘤[1]。原发性涎腺型肺癌[2]是一组罕见的肺恶性肿瘤,占所有原发性肺肿瘤不到1%,而肺黏液表皮样癌(pulmonarymucoepidermoidcarcinoma,PMEC)是原发性涎腺型肺癌的一种常见类型,目前临床病例报道多为早期可行手术治疗的病例,而本研究回顾性分析了1例高级别晚期PMEC且驱动基因阴性患者的临床资料,同时结合1973—2019年国内外11篇文献中714例该肿瘤的相关报道,总结其临床表现,实验室和影像学检查结果,以及病理及免疫组织化学的特点,结合治疗情况,分析其临床特征及预后,以提高对PMEC的认识,同时对晚期高级别PMEC患者的个性化诊治提供一定思路。1、资料与方法1.1患者资料患者,男性,64岁,既往有长期吸烟史和冠心病病史。患者于2017年12月起无明显诱因出现右胸部疼痛,疼痛为间歇性钝痛,有时放射至右肩部,最初数字疼痛评分(numericalratingscale,NRS)为2～3分,2018年5月开始加重,NRS上升至3～4分;但无明显发热、咳嗽、咳痰、乏力、腹痛、腹泻以及关节疼痛等症状。2018年5月因“反复右胸部疼痛半年,加重1月”入院。入院查体:神志清楚,一般状况评分(performancestatus,PS)为1分,无贫血貌,浅表淋巴结未及明显肿大,右胸部疼痛评分NRS为3分,右下肺呼吸音低,未及明显干湿性啰音,心脏听诊未见明显异常,腹软,肝脾肋下未及,双下肢无水肿。1.2实验室检查血常规、凝血功能、C反应蛋白及全血降钙素原指标均在正常范围内;肝肾功能检测结果显示,谷丙转氨酶、谷草转氨酶及白蛋白指标均在正常范围内;电解质检测结果显示,葡萄糖含量为7.36mmol/L、钠离子含量为130mmol/L、氯离子含量为94mmol/L;癌胚抗原含量为8.1ng/mL、糖链抗原199(carbohydrateantigen199,CA199)含量>1000U/mL;心肌酶谱和B型脑钠肽前体指标均在正常范围内。1.3影像学检查胸部CT检查结果(图1)提示,右肺下叶肺占位(长径为46mm)且伴有阻塞性炎性反应,考虑右肺有恶性肿瘤存在;右下肺原发肺癌可能伴右肺多发转移,右肺门有淋巴结转移,纵隔内有多发小淋巴结,右侧有少量胸腔积液。PET-CT检查提示,右肺下叶肿块伴下叶背段部分支气管截断,18氟-脱氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose,18F-FDG)代谢不均匀摄取增高,考虑右下肺肿瘤存在可能性大,且伴有右肺门、纵膈、右侧内乳链、右侧膈脚后间隙及右侧咽旁间隙等多处淋巴结转移;同时,右侧胸膜上发现转移灶,右胸腔中有积液,右肺内有多发性转移灶;C4、T12和L3椎体、左侧髂骨翼和右侧髂骨体存在多发性骨转移,T7椎体水平左侧竖脊肌和右侧冈下肌发现转移结节;两肺泡性气肿伴肺大疱。头颅增强型MRI检查结果提示,头颅未见明显异常。1.4病理及免疫组织化学检测结果CT引导下经皮肺穿刺活检取病理,肺组织病理经HE染色后观察发现(图2),肺组织中为黏液丰富的杯状细胞,形成腺样排列,腺腔中央有细胞外黏液物质,多角形鳞状细胞,可见中间细胞,可见坏死及核分裂相,考虑高级别样MEC。免疫组织化学检测结果(图3)显示,为非小细胞肺癌,倾向于高级别MEC;其中细胞角蛋白7(cytokeratin7,CK7)、CK5/6、CK20、尾部型同源框转录因子2(caudaltypehomeoboxtranscriptionfactor2,CDX2)和p63局灶均为阳性表达,而天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)、转录终止因子RNA聚合酶1(transcriptionterminationfactorRNApolymerase1,TTF1)均为阴性表达。基因检查结果显示,表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、c-ros原癌基因1受体激酶(c-rosoncogene1receptorkinase,ROS1)、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因均未见突变。PD-L1阳性表达的细胞占30%。1.5诊断及治疗结合病理及影像学检查,该患者诊断为高级别PMEC,根据肺癌国际通用分期[3],临床分期为cT2N2M1Ⅳ期,采用迷你人源性肿瘤移植动物模型技术(mini-patient-derivedxenograft,mini-PDX)进行肿瘤药物的药物敏感筛选,并参考筛选结果对患者进行治疗,采用个体化治疗方案,进行化疗联合免疫治疗,并定期随访。图1胸部CT显示右肺下叶占位性病变图2肺癌组织HE染色结果图3免疫组织化学法检测癌组织中CK7、CK5/6、CK20、CDX2、p63、NapsinA和TTF1表达情况的2、结果根据mini-PDX药物敏感筛选结果,该患者对化疗药物吉西他滨及培美曲塞敏感,2018年5月开始行GP方案[吉西他滨(gemcitabine)+顺铂(cisplatin)]化疗(吉西他滨1.6gd1和d8,顺铂120mgd1,q28d,静脉滴注),4个疗程后进行疗效评价,疗效评估参照实体瘤疗效评价标准1.1(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors1.1,RECIST1.1)[4],肿瘤缩小,病情缓解,CA199水平下降,回复至正常指标,疗效评估为部分缓解(partialresponse,PR)。因GP方案治疗后患者出现Ⅳ度骨髓抑制及粒细胞缺乏,2018年9月—11月患者停止化疗至骨髓功能恢复;2018年12月开始改为用培美曲塞联合程序性死亡因子-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂纳武利尤单抗(商品名为欧迪沃,百时美施贵宝公司产品)进行免疫治疗(200mg,q14d,静脉滴注);2019年4月再次评估疗效,提示为PR。因患者拒绝继续行化疗,要求单用免疫治疗,故2019年5月—2019年9月继续纳武利尤单抗进行免疫治疗(200mg,q14d,静脉滴注)。2019年10月底再次行疗效评估,胸部CT检测结果提示肺部病灶增大,考虑疾病进展(progressivedisease,PD);给予紫杉醇(210mgq21d,静脉滴注)联合纳武利尤单抗(200mg,q14d,静脉滴注)治疗,2个月后再行疗效评估,提示仍为PD;2020年1月口服安罗替尼治疗(12mg,d1～14,q3w),1个疗程后复查提示右肺病灶继续增大,且恶性胸腔积液增多,收集胸腔积液送检行二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS),提示肿瘤蛋白53(tumorprotein53,TP53)基因突变,未见其他基因突变;2020年2月开始行贝伐珠单抗(400mg,q21d,静脉滴注)联合白蛋白紫杉醇(400mg,q21d,静脉滴注)治疗,共2个疗程;期间同步联合胸椎及肋骨局部放疗(36Gy/18Fx)+右肺病灶姑息性放疗(58Gy/29Fx),放疗后胸背部疼痛有所缓解,疗效评价为疾病稳定(stabledisease,SD);因出现放射性肺炎,未能继续治疗,2020年4月出现PD,PS评分>2分,无法再行化疗,仅予镇痛及营养等姑息治疗,目前患者仍存活,无疾病进展生存18个月,生存期已24个月。3、讨论流行病学及发病机制分析提示,PMEC是原发于肺部一类罕见的恶性肿瘤,最早在1952年由SMETANA等[5]首先报道。在检索获得的11篇相关文献中,714例患者发病年龄范围为6～84岁,平均发病年龄为40～48岁,这一数据表明该病可能更倾向于青中年人;男女比例相近(5∶4),说明其发病率与性别之间可能无明显关系[6]。目前此类肿瘤的发病机制尚不明确。有研究显示,可能与易位的染色体密切相关,染色体t(11;19)(q21;p13)和t(11;15)(q21;q26)可能会引起CREB转录调节共激活因子1/3-智者基因样2(CREBregulatedtranscriptioncoactivator1/3-mastermindlike2,CRTC1/3-MAML2)基因融合[7,8],在11篇文献中,有4篇文献均报道了患者MAML2基因融合或重排的情况[9,10,11,12],阳性率均在50%以上,说明MAML2基因可能和PMEC的发生有关;同时该研究显示,该融合基因可能与MEC的预后相关,多数情况下,发生此基因融合的MEC的恶性程度较低,预后良好[8]。然而也有部分发生CRTC1-MAML2融合基因的MEC恶性程度较高,预后较差[13]。亦有部分文献报道,PMEC所伴随的基因突变如EGFR、KIT、v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1,BRAF)和K-RAS等[11,14]。本例患者相关基因突变均阴性,在疾病进展后对胸腔积液进行二代基因测序,仅发现TP53基因突变,未发现有CRTCl-MAML2基因的融合。有研究显示,TP53基因突变可能和非小细胞肺癌的不良预后相关[15],该患者疾病后期进展快,对治疗不敏感。另外,本例患者有吸烟史,PMEC的发生及预后是否与吸烟有关研究中目前尚无定论。临床表现及影像学特征方面,PMEC患者的临床表现无明显特异性,本例患者以胸痛起病,起初症状不典型,确诊时已为晚期,且出现远处转移;这与所搜集文献的714例患者中大多数患者临床表现为咳嗽、咳痰,其次为胸闷、胸痛,部分表现为咯血或痰中带血,少数患者伴有发热具有一致性。和其他类型的肺癌一样,PMEC临床表现系肿瘤占位阻塞气道及刺激气道所致,故临床上出现可疑症状,应及时行影像学检查或纤维支气管镜检查,尽快取病理明确诊断,以免延误治疗[16]。值得注意的是,唾腺型肿瘤多发生在口腔唾腺组织,而肺原发相对少见,所以在诊断原发性MEC时还需排除口腔唾腺癌的转移。影像学表现上,本例患者表现为肺部占位伴阻塞性肺炎。有资料显示,PMEC好发于大、中支气管,可引起呼吸道刺激和阻塞支气管管腔,继而引起阻塞性肺炎和肺不张[17,18],该患者表现符合这一临床特征。病理及免疫组织化学检测结果提示,PMEC的病理特征与发生于涎腺的MEC的病理特征相同,光学显微镜下可见表皮样细胞、黏液细胞和中间型细胞等3种细胞;根据细胞异型性、细胞核分裂象、细胞分化程度及有无细胞坏死将PMEC的组织学恶性度分为高级别及低级别肿瘤[19]。本例患者病理可见黏液丰富的杯状细胞,多角形鳞状细胞,可见中间细胞,有细胞坏死及核分裂相,故诊断为高级别MEC。高级别因其恶性程度高,更易出现近处淋巴结的转移及远处转移,该患者不仅有肺门及纵隔等多处淋巴结转移,还出现胸膜转移及骨转移。已有报道的714例患者中,161例为高级别PMEC,5年总生存期(overallsurvival,OS)较低级别者明显降低。对于小标本及形态学不易确诊的PMEC,可以借助免疫组织化学结果协助诊断,帮助确诊的主要标志物有CK7和p63等。有文献报道[11],对26例PMEC患者的免疫组织化学检测结果提示,CK7、p63和p40均呈阳性表达,而TTF-1均为阴性表达,Ki-67的变化范围2%～80%;结合文献报道,提示TTF-1和NapsinA在PMEC中均不表达[20]。对本例患者行免疫组织化学检测,结果提示CK7和p63局灶为阳性表达,NapsinA和TTF1则为阴性表达(即CK7+、p63局灶+、NapsinA-和TTF1-),和文献报道的一致。当前,肿瘤驱动基因的分子靶向治疗已经成为肺癌治疗中的重要部分,目前针对EGFR基因突变、ALK及ROS1等融合基因等靶向治疗已经获得了突破性的进展,本例患者驱动基因为阴性,但已有文献报道了PMEC患者中EGFR基因突变表达的情况[14],针对驱动基因的靶向药物是否可以改善PMEC患者的预后尚需临床试验来进一步证实。诊断及鉴别诊断方面,PMEC的诊断依赖于病理,免疫组织化学结果可作为PMEC的一个参考诊断,最终确诊需结合组织病理形态等综合分析。而鉴别诊断则包括一系列的良性和恶性肿瘤,其中最重要的是排除来源于原发的头颈肿瘤转移的可能,尤其是口腔唾腺癌的转移[2],以及其他常见的肺部肿瘤,包括腺癌、鳞癌和腺鳞癌。治疗及预后方面,PMEC目前尚无统一的治疗方法。多数研究认为,手术是治疗PMEC最为有效的方法,而化疗或放疗对于预后没有确切的结论[20]。有资料显示,手术是影响预后的一个重要因素[17],在所报道的714例患者中,70%左右患者进行了手术治疗,少部分选择化疗和放疗,KOMIYA等[21]报道的423例患者中,可手术局部全切的患者5年生存率为97%,伴有区域淋巴结转移的患者5年生存率56.9%,而伴有远处转移的患者,5年生存率仅8.2%,病理类型为低级别肿瘤患者5年生存率为90.6%,而高级别肿瘤患者5年生存率仅28.6%,故肿瘤切除是否完整是影响预后的主要因素。本例患者起病时已为晚期,伴有骨转移及多处淋巴结转移,失去手术机会,再加上驱动基因阴性,故仅能选择化疗联合姑息性放疗及支持治疗。本研究中,mini-PDX模型是一种采用体外分离肿瘤标本原代细胞,接种于免疫缺陷小鼠建立的一种药敏测试模型,通过该模型能够快速地对多种药物进行药物敏感性测试,筛选出最优的个体化用药方案,为患者的临床用药选择提供一定的科学依据[22];该模型被证明可以用于临床用药前评估,生物标志物识别及个性化药物的选择;本研究中采用mini-PDX技术筛选后发现,吉西他滨和培美曲塞对该患者有效,因此用于患者前期的治疗。因患者肿瘤组织中PD-L1的阳性表达率为30%,因此在治疗过程中进一步联合PD-1抑制剂纳武单抗进行免疫治疗,前期的治疗效果良好,疾病持续无进展时间为18个月,但疾病进展后患者尝试多种方案疗效欠佳,提示可能出现耐药,该患者目前已存活24个月。综上所述,PMEC是肺癌中一种罕见的病理类型,发病率低且缺乏特异性,其发病机制可能与MAML2相关,文献报道显示病理学组织分级、TNM分期及手术是影响预后的重要因素,病理类型为高级别者预后相对差,手术治疗仍是PMEC的主要治疗手段,对于无法行手术者,尤其是晚期高级别PMEC患者,需要行个性化的治疗方案,可结合化疗、放疗及免疫治疗等综合治疗的方法提高患者的长期生存。靶向治疗也为PMEC的治疗带来新的机遇和挑战,如驱动基因阳性患者应联合靶向治疗。参考文献：[16]叶剑定.正确认识影像学检查在早期支气管肺癌筛查中的作用[J].诊断学理论与实践,2010,9(2):120-123.[17]侯晶晶,王慧娟,张国伟,等.2例肺粘液表皮样癌的临床分析[J].中国肺癌杂志,2017,20(3):168-174.[18]李多,周新华,吕平欣.肺粘液表皮样癌的CT影像表现[J].医学影像学杂志,2013,23(4):539-541.[19]师晨阳,李文才,李彦鹏,等.原发性肺黏液表皮样癌64例临床病理分析[J].郑州大学学报(医学版),2017,500(1):92-95贾麟,姜昊声,陈漪雯,华红伟,姚峪岚,丁罡.肺黏液表皮样癌1例并文献复习[J].肿瘤,2020,40(08):564-571.基金:浦东新区卫计委卫生科技项目青年科技项目(编号:PW2018B-30)。
