直立性低血压与认知功能关系研究进展直立性低血压是自主神经功能障碍的重要表现之一,通常出现在心血管调节机制无法代偿机体直立姿势导致静脉回流减少的情况下,反映交感神经失支配或反射调节紊乱[1]。近年来,大量临床研究表明,直立性低血压与心血管疾病、神经变性疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病等密切相关,同时还发现,其与老年人不良预后等密切相关[2,3,4]。但直立性低血压与认知功能之间的关系仍存在争议,且相关机制欠清晰。本综述拟对直立性低血压分类、病因、流行病学及其与认知功能之间关系进行阐述,并且探讨二者之间的潜在机制。1、直立性低血压概述1.1直立性低血压定义及分类直立性低血压定义为在卧-立位或直立倾斜试验(至少60°)后3min内血压降低至少20/10mmHg(1mmHg=0.133kPa)[5]。因为血压降低的幅度与基线值呈正比,所以在仰卧位高血压患者中,血压降低应至少达到30/15mmHg。根据直立位血压的时间变化,提出了3种不同的直立性低血压临床类型:经典型直立性低血压、延迟直立性低血压和初始直立性低血压[1]。DOH是由于在立位期间心血管适应性调节机制逐渐受损,导致动脉压在3～45min缓慢进行性下降,血压降低至少20/10mmHg或高血压患者血压下降至少达到30/15mmHg[1]。IOH是血压在站立后15s内的短暂下降至少40/20mmHg[5]。在大多数探讨直立性低血压与认知功能相关性的研究中均采用经典型定义用于诊断直立性低血压,但仍有少量研究采用其他的直立性低血压定义,如在高龄、高血压人群中探讨直立性低血压与认知功能关系时,采用坐-立位2min后血压至少下降15/7mmHg来诊断直立性低血压[6,7]。1.2直立性低血压流行病学直立性低血压患病率取决于研究对象年龄、共病、直立性低血压定义及降压药物使用情况等,随着年龄的增长其患病率有明显增高的趋势,部分原因是压力感受器敏感性的生理性下降,另一部分原因是年龄相关的自主神经退行性变。以社区人群为基础的动脉粥样硬化风险研究纳入了15792例中老年人(45～64岁)发现,直立性低血压患病率为5%[8]。此外,巴西健康成人前瞻性研究(ELSA-Brasil)纳入了12826例受试者(51.5±9.0岁),发现直立性低血压患病率为4.15%[9]。60岁以上人群的直立性低血压患病率明显更高,相关荟萃分析显示,该人群直立性低血压的总患病率约为20%[10]。1.3直立性低血压的病因直立性低血压的病因分为原发性和继发性[1]。在直立倾斜试验过程中,可通过心率的变化来区分病因类型(原发性或继发性),即在直立性低血压诊断明确的情况下,若心率较基线增加>20次/min时,则表明直立性低血压由继发性病因引起;而心率增加<15次/min时,则表明直立性低血压为原发性病因所致[11]。原发性病因通常是不可逆的,如PD、多系统萎缩、单纯性自主神经衰竭、路易体痴呆、自身免疫性神经节病变及特发性病因(原因不明)等。继发性病因所导致的直立性低血压,因其自主神经系统功能良好,具有相对完整的交感神经系统来应对站立应激,因此通常是可纠正的,如医源性(药物相关性)、心血管疾病(病态窦房结综合征、房室传导阻滞、心力衰竭、主动脉狭窄、肺动脉高压、原发性高血压)、肾功能衰竭、自身免疫病、血容量不足、酒精性周围神经病、糖尿病、静脉床过度充盈、内分泌功能障碍(肾上腺皮质功能不足、甲状腺疾病、尿崩症)、淀粉样变性、多发性骨髓瘤、副肿瘤综合征、脑血管疾病、多发性硬化、脊髓疾病等。明确直立性低血压的具体病因,有助于对直立性低血压进行针对性干预,从而尽可能改善直立性低血压相关不良结局。2、直立性低血压与认知功能不同的研究对象、认知评估量表、临床变量等研究设计具有一定差异,从而导致直立性低血压与认知功能的关系存在相互矛盾的报道,现综述在不同人群中直立性低血压与认知功能关系的研究结果。2.1在社区人群中研究Curreri等[12]开展前瞻性队列研究纳入意大利北部2个城镇年龄>65岁社区居民1408例,在患者入组时和随访(4.4±1.2)年后,采用简易智能状态检查量表(MMSE)评估认知功能,MMSE评分<24分定义为认知损害、2次认知评估总分降低>3分定义为认知功能下降,最终发现,直立性低血压不能预测认知损害和认知功能下降。Rawlings等[8]开展前瞻性队列研究纳入社区动脉粥样硬化风险人群15792例(45～64岁),随访20年内延迟回忆、语言流畅性、记忆、语言、执行功能等情况发现,直立性低血压患者具有更高的痴呆风险(HR=1.54,95%CI:1.20～1.97),但直立性低血压与认知功能下降无关。该研究中出现直立性低血压与认知功能下降无关的可能原因:首先,合并直立性低血压患者病死率、失访率较无直立性低血压的高[8]。其次,随访20年后研究人群年龄>65岁,而相关研究发现,在年龄>65岁人群中直立性低血压与认知功能下降的关联性更弱[13]。ELSA-Brasil横断面研究分析12826例参与者[平均年龄(51.5±9.0)岁]直立性低血压与认知功能之间的关系后发现,直立性低血压人群的语言流畅性更差[9]。此外,爱尔兰老龄化横断面研究纳入5936例受试者[平均年龄(63±9)岁]发现,在年龄≥65岁女性人群中,调整心理健康,心血管疾病、药物(抗高血压和抗精神病)因素后,直立性低血压是整体认知功能、记忆功能下降的独立危险因素。在社区研究人群中,直立性低血压与认知功能下降或损害相关性存在结论不一致的报道,为解决该结论分歧问题,国内外研究学者开展了相关荟萃分析,结果显示,直立性低血压增加认知功能损害风险[14,15]。2.2在PD人群中的研究相关荟萃分析显示,直立性低血压在PD中的总患病率为27.7%,表明PD合并直立性低血压(PDOH)患者较多见[16]。Centi等[17]探讨PDOH患者体位改变对认知的急性影响,PDOH患者由卧位变为直立位期间认知功能有短暂损害,并且其认知功能损害较PD未合并直立性低血压患者更为严重。此外,国外学者也探讨了PDOH对认知功能的慢性影响,Allcock等横断面研究探讨PDOH与认知功能关系,纳入175例PD患者,其中包括87例(49.7%)PDOH患者,PDOH患者在持续注意力和视觉、情景、记忆方面受损更明显,这支持了直立性低血压可能是PD病情进展和认知功能下降的标志的假设。类似的,Kim等[18]研究发现,早期PD患者认知障碍与直立性低血压、白质高信号有关,支持了认知障碍与早期PD患者神经传导通路异常有关的观点。总之,PD患者常合并直立性低血压,直立性低血压可能是PD患者认知功能损害的标志。2.3在糖尿病人群中的研究糖尿病可引发自主神经系统病变、加速动脉粥样硬化、脑小血管病的发生,从而导致交感神经失支配或反射调节紊乱,导致直立性低血压的发生。有研究结果表明,大约1/4的糖尿病患者合并直立性低血压[19]。Zhang等[20]评估直立性低血压对2型糖尿病患者认知功能的急性影响发现,患有直立性低血压的2型糖尿病患者短暂的姿势介导认知功能(记忆、视觉空间、执行功能、持续注意力、信息处理速度)损害更加明显。2.4在高血压人群中的研究高血压可导致动脉粥样硬化,从而使动脉弹性降低、顺应性下降,最终导致直立性低血压的发生。何芸等横断面研究纳入原发性高血压(无脑卒中史、脑白质高信号)患者175例[平均年龄(65.6±8.6)岁],分析原发性高血压患者直立性低血压与认知功能下降的关系后发现,直立性低血压是高血压患者认知功能受损的独立危险因素。Foster-Dingley等[21]纳入420例(平均81岁,均使用降压药,且有轻度认知障碍)高龄高血压患者,探讨直立性低血压与认知功能的相关性发现,直立性低血压患者认知功能、脑血管疾病特征、脑微结构完整性或脑血流等方面与非直立性低血压患者无差异,其可能的原因如下:既往研究表明,直立性低血压和认知功能下降的关系在65岁前相关性更强,随着年龄增长该关联强度有减弱趋势,故提示二者的相关性可能需要更大的样本量。与该研究结果不同的是Peters等[6]纳入了高龄(年龄>80岁)高血压(HYVET)队列人群3121例发现,直立性低血压可增加认知功能下降(HR=1.36,95%CI:1.14～1.59)和痴呆风险(HR=1.34,95%CI:0.98～1.84),直立性低血压患者痴呆发生风险增加21%。同样,另一荟萃分析表明,直立性低血压增加阿尔茨海默病(HR=1.175)、血管性痴呆(HR=1.43)发生风险,直立性低血压患者痴呆发生风险增加22.4%[22]。综上所述,直立性低血压是成年社区人群认知损害危险因素,PD、糖尿病及高血压患者常合并直立性低血压,而上述患者直立性低血压的发生与认知功能损害相关。此外,患直立性低血压者痴呆发生风险增加约20%。3、直立性低血压与认知功能相互联系的内在机制直立性低血压与认知功能相互联系的内在机制仍不十分明了,潜在的可能机制如下。第一,大脑相关区域神经退行性改变可导致认知功能损害或痴呆综合征的发生,同时,这部分脑区具有调控心血管功能的作用,因此,神经退行性改变可能是认知功能损害和直立性低血压共同病因。第二,直立性低血压导致的脑灌注不足可以增加β淀粉样前体蛋白表达,而缺血应激与人类大脑中的淀粉样蛋白沉积有关,淀粉样蛋白沉积可以导致认知功能受损[23]。第三,直立性低血压引发的脑低灌注可影响海马中代谢活跃的神经元,缺血缺氧导致腺苷三磷酸水平降低、氧化和内质网应激,影响脑细胞功能与存活,从而导致认知功能损害。第四,流向大脑的血液减少可能导致皮质下梗死和白质高信号,而白质高信号相关的断开连接与认知功能高度相关,特别是在执行功能损害方面[24,25]。综上所述,首先,直立性低血压分为3类,在探讨直立性低血压与认知功能的关系时大多采用经典型直立性低血压定义类型,其定义为在卧-立位或直立倾斜试验(至少60°)后3min内血压降低至少20/10mmHg。其次,直立性低血压的患病率随着年龄的增长而增高,40～60岁的患病率约为5%,但在年龄>60岁人群中患病率明显增高,约为20%。最后,大量研究表明,直立性低血压是认知功能损害或下降及痴呆的危险因素,故临床上对高危人群(如PD、糖尿病、高血压、老年人群等)行直立性低血压筛查可能对认知功能下降或损害及痴呆有预警作用,而针对直立性低血压具体病因的干预可能是防治认知功能损害或下降及痴呆的重要途径之一。目前,直立性低血压与认知功能损害或下降及痴呆关联的具体机制仍不清楚,因此,未来的基础研究仍需要进一步探讨。刘辉,陈长,樊凡,蔺阳刚,王庆松.直立性低血压与认知功能关系研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(11):1230-1232.
