乳腺癌手术及化疗对血小板及凝血纤溶功能的影响及临床意义乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,发病率呈逐年上升趋势,发病人群也越来越年轻化,严重危害了女性的生命健康及生活质量。恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝状态,乳腺癌也不例外。恶性肿瘤细胞可通过释放大量组织因子及促凝物,并在肿瘤免疫性淋巴细胞的刺激下分泌可激活凝血系统的细胞因子,并在转移过程中将局部血管内皮基底膜破坏,从而导致血液高凝及血栓的形成[1]。目前,乳腺癌的治疗以综合治疗为主,包括手术、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。手术和化疗都不同程度的影响乳腺癌患者血小板及凝血纤溶功能,化疗药物可引起血管内皮和邻近组织损伤,并释放多种物质激活凝血系统,引发一系列并发症,如DVT、DIC等,影响治疗进程。本研究选取了2016年1月至2018年12月山东省立医院收治的54例乳腺癌患者,回顾性研究了手术及化疗前后血小板及凝血纤溶指标的变化。现报道如下。1、资料与方法1.1一般资料选取2016年1月～2018年12月山东省立医院收治的54例乳腺癌患者,其中术后化疗20例,复发28例,穿刺后化疗6例。平均年龄53.8岁(29～79岁)。其中,改良根治术14例,保乳术2例,单纯乳腺切除术3例,扩大切除术1例。临床和病理分期参照美国癌症联合会(AJCC)第8版TNM肿瘤分期标准。TNM分期:Ⅰ期3例,Ⅱ期13例,Ⅲ期7例,Ⅳ期31例。肺、脑、骨、肝、肾上腺转移分别有8、3、12、6、2例。本研究所有血小板及凝血纤溶指标均为术前或化疗前常规检查指标。研究方式为回顾性分析。1.2纳入标准①所有患者均为女性,非妊娠期或哺乳期;②无手术及化疗禁忌症;③经穿刺组织活检或手术病理证实为浸润性乳腺癌;④采血前2个月内无血栓、出血性及感染性疾病,术前2个月及治疗过程中均未使用影响凝血的药物;⑤手术及化疗前未行其他抗肿瘤治疗。1.3数据采集及检测方法所有患者资料均来自医渡云医学数据智能平台,均经匿名处理。均在受检当日禁食8h以上,于手术前一天及每周期化疗前采集健侧上肢静脉血3～5mL加入枸橼酸钠抗凝管中,采血后120min内检测下述指标。血小板相关指标包括血小板(PLT)、血小板压积(PCT)、平均血小板体积(MPV);凝血纤溶指标包括凝血酶原时间(PT)、凝血酶原比率(PTR)、凝血酶原活性(PTA)、凝血酶原国际标准化比值(INR)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶凝结时间(TT)、纤维蛋白原含量(FIB)、D-二聚体(D-dimer)。1.4统计学方法本研究采用SPSS21.0统计学分析软件处理数据,检测结果均为计量数据,符合正态分布的数值变量以x±s形式表示,用t检验分析差异的显著性,组间比较选择独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1手术前后血小板及凝血纤溶指标的比较比较乳腺癌患者手术前后血小板及凝血纤溶指标变化,结果显示乳腺癌患者术后PLT、PCT、FIB、D-dimer均明显高于术前,MPV较术前轻度降低,差异有统计学意义(P<0.05)。2.2化疗前后凝血纤溶指标的比较比较乳腺癌患者化疗前与3～6周期化疗后凝血纤溶指标的变化,结果显示乳腺癌患者化疗后PT、PTR、INR较治疗前降低,FIB、、D-dimer明显高于化疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。2.3手术及化疗前后凝血纤溶指标的比较以上8张柱状图直观反映了手术及化疗前后凝血纤溶指标的动态变化,其中PT、PTR、PTA、INR波动较小,但PT、PTR、INR是处于下降状态。APTT、TT、FIB、D-dimer波动较大,其中APTT、TT处于下降趋势;FIB、D-dimer属于上升趋势,术后及化疗后D-dimer均高于术前,但以术后为著。表1手术前后血小板及凝血纤溶指标比较(x±s)表2化疗前后凝血纤溶指标比较(x±s)2.4复发转移患者与非复发转移患者凝血纤溶指标的差异比较乳腺癌复发转移患者与未复发转移(M0)患者凝血纤溶指标的差异,结果显示乳腺癌患者复发转移较未复发转移(M0)患者FIB、D-dimer明显增高,APTT较未复发转移患者低,差异有统计学意义(P<0.05)。3、讨论在恶性肿瘤中,血液高凝是一种常见、复杂、多因素的现象。随癌细胞的不断增长、扩散及恶化,高凝状态愈重,相关产物反过来促进癌细胞的侵袭转移,形成恶性循环。凝血系统激活增强已在乳腺癌患者中得到证实。本研究在证实前人研究结果之外,还动态分析了整个治疗过程中凝血纤溶指标的变化,由于化疗过程中会出现血小板减低的情况,故后期未纳入血小板相关指标。本研究分析手术对血小板及凝血纤溶指标的影响,提示手术作为一种创伤直接激活凝血途径,引起凝血异常。有关研究示恶性肿瘤患者PLT聚集活性增高,红细胞数量减少,红细胞聚集和血浆黏度增加,致血氧转运效能受损及微循环缺氧,有利于肿瘤的沉降、转移和血栓形成[2]。在高凝状态下,肿瘤细胞离开原发灶进入血液后可立即(2min内)与血小板发生相互作用,PLT聚集促其分泌VEGF,增加肿瘤局部血管密度[3],立即包围肿瘤细胞,保护它们免受血液剪切力和基于NK细胞的免疫反应[4,5,6,7],此外,血小板有能力诱导肿瘤细胞[8]的EMT,使细胞具有肿瘤干细胞的特征,并伴恶性程度升高[9,10]。还通过分泌趋化因子CXCL5和CXCL7参与粒细胞聚集到肿瘤细胞,这些趋化因子激活粒细胞表达受体CXCR2。招募的粒细胞有助于肿瘤细胞从血中渗出。亦有研究表明术前血浆FIB水平升高可能是乳腺癌患者生存的独立预后指标[11],这为术后尽快开展化疗提供了理论依据。接下来,比较化疗前后凝血纤溶指标,FIB升高提示机体处于高凝状态,存在血栓形成风险,而PT较前缩短,提示患者内源性和外源性凝血系统处于激活状态。化疗药物致血管内皮损伤,内皮细胞表面凝血酶调节蛋白(TM)及内皮细胞蛋白C受体(EPCR)表达降低,蛋白C的活化受损,抗原提呈细胞(APC)活性减低,引起内皮细胞(VEG)促凝及抗凝活性的平衡失调;亦可引起血浆蛋白C和游离蛋白S水平下降,增加PAI1水平,从而产生高凝状态[11]。研究表明化疗致患者凝血功能相关指标发生变化,最先升高的是FIB,最先降低的是MPV、APTT、FICT。FIB是血浆中含量最高的凝血因子,是血栓形成的主要分子和反应机体凝血状态的重要指标。研究发现血液高凝状态时,FIB显著升高,对肿瘤微转移起重要作用,为细胞提供微转移生存和增殖的场所,保护肿瘤细胞被攻击破坏[12]。此外,我们通过分析复发前后凝血指标差异,提示复发患者血液高凝状态可能较未复发患者严重,可能与肿瘤侵袭性增加有关,提示复发转移患者更应该注意检测凝血,防止血栓形成。动态观察手术、术后化疗前后凝血指标,发现整个治疗过程中存在内外源性凝血系统异常,患者凝血时间缩短,纤溶亢进,血凝度增加,术后及化疗后D-D均高于术前,但以术后为著,说明相较于化疗,手术更易引起D-dimer升高、血栓风险更大,显示了围手术期管理的重要性。研究显示D-二聚体升高可能部分反映了肿瘤间质内正在进行的纤维蛋白原代谢,其增加与临床测量的乳腺癌生长速度、肿瘤体积、进展速度和转移性乳腺癌[13]患者的生存有关。除肿瘤性质外,医学干预,如乳腺手术、细胞毒性治疗、激素制剂和静脉导管导致血管损伤和激活细胞和血浆因子,均可加重高凝。值得注意的是,包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞(VTE)是癌症患者死亡的第二大直接原因,与非癌症患者相比,VTE的风险从7倍上升到28倍[16]。无明显诱因的静脉血栓现象可能是患者发生乳腺癌的预示。以VTE为表现的转移性乳腺癌患者的中位生存期非常短,VTE还会降低癌症患者的生活质量,并可能中断或延迟抗癌治疗。综上所述,乳腺癌患者在整个治疗过程中易出现血液高凝,且术后更明显,相较于其他凝血指标,FIB、D-D变化显著。对乳腺癌患者进行凝血功能指标的检测可为患者制定针对性治疗方案及判断预后提供一定的参考,但凝血指标不能完全作为诊断肿瘤及判断预后的直接性指标,临床中应结合病理因素进行分析。谢雪雪,陈功海,宋伟.乳腺癌血小板和凝血纤溶功能的指标变化及临床意义[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(18):144-146+155.
