晚期胃癌患者应用免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物治疗的药学监护分析目前,胃癌已经发展成为一种全球性的疾病。根据2018年全球癌症统计报告解读,胃癌的发病率(5.7%)居第5位,死亡病例(8.2%)居第3位[1],严重威胁着人们的健康和生命。遗憾的是,在一线治疗失败之后,二线治疗方案的选择目前暂无一致推荐。小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的兴起,为晚期胃癌患者的治疗带来了希望。2014年美国临床肿瘤学会年会上,秦叔逵等[2]报道了阿帕替尼应用于二线标准化疗失败的晚期胃癌患者的3期临床研究结果,取得的成就令人欣喜。同年甲磺酸阿帕替尼被批准用于晚期胃癌和食管胃结合部腺癌患者的治疗。2015年ASCO年会,胃癌免疫治疗是一大热点,程序性死亡受体1单抗属于免疫检查点抑制剂[3]。目前关于使用小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗过程中的药学监护虽然有一定的研究报道,但是仍不完善,并且在多种药物的联合治疗中依旧存在许多争议。本文拟通过临床药师参与1例晚期转移性胃癌患者的联合治疗来探讨免疫检查点抑制剂联合化疗加小分子靶向药物治疗的药学监护要点和难点,确保患者用药的安全和有效。1、病例概况患者,男性,41岁,身高170cm,体重72kg,体表面积1.876m2,2019年4月10日因“中上腹胀2月,大便发白12d”入院治疗。入院后完善生化常规,结果显示肌酐55.10μmol·L-1↓,血清碱性磷酸酶(ALP)187.8U·L-1↑,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)186.20U·L-1↑,血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)90.75U·L-1↑,血清直接胆红素18.70μmol·L-1↑,血清γ-谷氨酰基转移酶(GGT)245.36U·L-1↑,血清总胆汁酸31.10μmol·L-1↑,血清总胆红素(TBil)41.10μmol·L-1↑,血清间接胆红素22.4μmol·L-1↑,结合该患者的胸腹部CT、PET-CT以及病理结果,诊断为:①胃低分化腺癌伴左肾上腺转移,胃窦旁大网膜、肠系膜转移,肝胃韧带、肝门区、腹膜后、左肺门及纵膈多发淋巴结转移,C7、T12椎体骨转移(cTxNxM1,Ⅳ期);②3度肝功能不全;③梗阻性黄疸,胆总管狭窄。平素体健,否认高血压、糖尿病、冠心病等。2、治疗过程患者于2019年4月16日起行3个疗程DOS方案(多西他赛110mgivd1+奥沙利铂200mgivd1+替吉奥60mgpobidd1～14)化疗,6月20日患者入院诉食欲欠佳,乏力,全身疼痛,化疗评估结果为疾病进展,考虑更换化疗方案。经过充分沟通,征得患者及其家属同意之后,患者于6月20日行第1疗程Folfiri方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)化疗,具体给药剂量为:伊立替康300mg,亚叶酸钙700mg,氟尿嘧啶750mg,另有4000mg氟尿嘧啶持续静脉输注46h;6月27日予PD-1单抗200mg,阿帕替尼500mgqdpo,盐酸羟考酮缓释片镇痛,爆发痛予以吗啡对症处理,治疗后患者诉腹泻,予盐酸洛哌丁胺(易蒙停)止泻;治疗期间患者生化常规提示AST78.65U·L-1↑,ALT66.10U·L-1↑,TBil28.10μmol·L-1↑,予腺苷蛋氨酸(思美泰)、复方甘草酸苷粉针、双环醇片(百赛诺)、熊去氧胆酸胶囊(优思弗)进行护肝、退黄治疗;治疗后血常规提示中性粒细胞0.54×109·L-1↓,为Ⅲ度粒细胞减少,给予人重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)纠正;患者诉口服阿帕替尼10d之后出现全身皮疹,停药后皮疹消退,给予糠酸莫米松乳膏(艾洛松)、莫匹罗星软膏(百多邦)等对症处理。7月11日进行第2疗程Folfiri+PD-1单抗+阿帕替尼联合治疗,并且加用阿瑞匹坦预防呕吐,后患者诉恶心呕吐的情况较之前好转,出院带药予患者退黄保肝以及镇痛治疗。2019年7-8月患者入院进行第3～5疗程Folfiri+PD-1单抗+阿帕替尼联合治疗。9月15日入院检查提示白细胞2.84×109·L-1↓,中性粒细胞1.00×109·L-1↓,为Ⅱ度白细胞减少和Ⅱ度中性粒细胞减少,给予G-CSF纠正,9月16日进行第6疗程Folfiri+PD-1单抗+阿帕替尼联合治疗。3、方案分析与药学监护3.1治疗方案的选择患者既往接受了3次DOS方案的一线治疗,因2019年6月20日入院进行疗效评估为疾病进展,临床医师和临床药师共同商讨,考虑为患者更换治疗方案。然而对于晚期进展期胃癌的二线治疗,国内外暂时还没有一致推荐的有效治疗方案。该患者为青年男性,平素体能状态较好,入院后确诊为胃低分化腺癌伴肾上腺和多发淋巴结转移,不适合进行手术治疗,并且一线治疗方案不理想,疾病进展较快。根据2019年美国国家综合癌症网指南中对于系统性治疗胃癌的二线方案推荐,选择了Folfiri方案[4,5]。为了争取更大获益,延长患者生存期,改善生存质量,二线方案考虑采用联合治疗。已有研究证明了抗血管生成治疗胃癌的有效性和可行性,特别是以血管内皮生长因子受体-2作为治疗靶点[6],并且血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体通路与PD-1/PD-L1途径之间具有协同作用[7]。此外,胃癌是免疫原性相对较弱的肿瘤,改善肿瘤的免疫微环境,联合免疫治疗是比较理想的治疗模式。最终该患者的二线治疗方案选择了Folfiri方案+阿帕替尼+免疫治疗的联合疗法。3.2药物剂量的调整伊立替康禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者,肝功能明显异常的患者慎用氟尿嘧啶,阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高,原有血清转氨酶和TBil升高的患者应慎用本品,重度肝功能不全患者禁用。该患者平素没有高血压、糖尿病、心脏疾病,但是入院诊断为梗阻性黄疸和胆道狭窄,肝肾功能略差,生化结果显示,患者的各项指标均在正常范围值之内。经过对获益与风险的仔细考量,最终决定使用该方案,但是临床药师认为在每周期治疗前后均应密切监测患者的肝肾功能。指南推荐该方案为14d方案,根据患者体表面积计算得到给药剂量,伊立替康为300mg,亚叶酸钙为700mg,小剂量氟尿嘧啶为750mg,另有氟尿嘧啶4000mg持续静脉滴注46h。阿帕替尼的推荐起始剂量为850mg,每日1次,连续服用。临床药师考虑到该患者为首次接受治疗,且未行手术,胃部原发癌灶依旧存在,又联合使用强效的化疗方案,为了确保患者的用药安全,阿帕替尼的起始剂量可以适当降低,从500mgqd开始服用,之后再根据患者的具体情况酌情调整剂量。临床医师接受药师意见,针对该患者的医嘱为口服阿帕替尼500mg,每日1次,持续服用。PD-1单抗的推荐剂量为3mg·kg-1q2w,患者体重72kg,理论剂量为216mg,实际给药剂量为200mg,剂量和频次都比较合适。3.3保肝药物的应用该患者有梗阻性黄疸和胆道狭窄,一旦发生药物诱导性肝损伤,将会有很大的概率出现肝功能衰竭甚至死亡[8]。患者的治疗方案中,伊立替康、氟尿嘧啶等都是易引起肝损伤的药物,肝肾功能不全者慎用阿帕替尼;PD-1抑制剂可能会导致胆红素、转氨酶等指标的变化,因此治疗期间应密切关注患者肝功能的变化。根据药物性肝损伤诊治指南,ALT、ALP、GGT和TBil等是目前判断肝损伤的主要实验室指标。该患者的磁共振胰胆管造影结果提示:胆总管狭窄,考虑外压或侵犯;彩超结果提示:肝内外胆管扩张,主胰管扩张,肝内实质回声欠均匀。结合患者的病史、既往用药史以及检查结果,考虑该患者属于药物性肝损伤,胆汁淤积型,轻度肝损伤,严重程度1级。药物诱导性肝损伤的基本治疗原则主要是及时停用可疑药物,并且选用适当的药物进行治疗。轻-中度肝细胞损伤型中,炎症较重者可试用双环醇[9,10]和甘草酸制剂[11],胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸[12,13],腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型药物诱导性肝损伤有效[14,15,16]。该患者不能轻易停止抗肿瘤治疗,建议进行保肝治疗。针对胆汁淤积,该患者接受静脉滴注腺苷蛋氨酸,每日一次,每次1000mg,总共维持治疗6d,医嘱合理;后续口服熊去氧胆酸维持治疗,每日早晚各服用1粒。为辅助改善肝功能,临床药师建议给予复方甘草酸苷粉针,每日一次,每次40mg,静脉滴注,后续出院带药临床医师选择了双环醇片和多烯磷脂酰胶囊。同时使用两种药物效果并没有明显优于使用一种药物,临床药师认为一种药物足够。临床医师接受建议,将出院带药改为双环醇片(百赛诺),每日3次,每次1片(50mg),口服。3.4疼痛的处理患者入院复诊时主诉腰背部酸痛,临床药师根据疼痛数字评分法(NRS),认为患者当前的疼痛等级为NRS6～7分,属于中重度疼痛,严重的不受控制的疼痛是一种医疗紧急情况,应立即处理。该患者既往未使用过任何止痛的药物,属于阿片未耐受患者,对于NRS评分4～7分的患者,指南建议根据需要使用短效阿片类药物,比如羟考酮、氢吗啡酮、吗啡等[17]。临床医师选用盐酸羟考酮缓释片(奥施康定)为该患者进行镇痛。阿片类镇痛药是中重度癌痛治疗的首选药物,给药方式首选口服,给药剂量需要根据患者的个体情况进行滴定。对于中重度患者,盐酸羟考酮缓释片的推荐起始剂量是10mg,每12h服用一次,24h滴定一次。该患者在服药之后的第一个24h中出现一次爆发痛,临床医师立即给予5mg吗啡针剂止痛,因此该患者在24h内所需要的阿片类药物总量为10mg盐酸羟考酮+5mg吗啡针,根据剂量换算,5mg吗啡针大约等于7.5mg盐酸羟考酮,该患者所需要的盐酸羟考酮总量为17.5mg,实际用药剂量为20mg,每12h服用一次,后NRS评分下降至3分。对于使用阿片类镇痛药的患者需要临床药师定期随访,以监测镇痛效果。3.5不良反应的监护患者此次出现Ⅲ度恶心呕吐,较之前加重。患者现用止吐方案中,地塞米松的使用剂量为5mg,略低于指南推荐的8mg,临床药师考虑是否增加止吐方案中糖皮质激素的剂量,但是为了避免影响免疫检查点抑制剂的治疗效果,最终决定维持现有的激素剂量,寻找其他解决途径。结合该患者的具体情况,临床药师建议在该患者下一次治疗时加用神经激肽-1抑制剂阿瑞匹坦,推荐使用剂量为第1日化疗前1h口服125mg,第2日和第3日早晨各口服80mg。患者治疗后诉大便次数增加,大约4～5次·d-1,且为稀便,伴有腹部疼痛,属于Ⅱ度腹泻。抗肿瘤药物大多有胃肠道不良反应,伊立替康可以引起早发性腹泻,也可能导致迟发性腹泻,一般在用药24h后出现,大多产生水样便或者稀便。腹泻可能也与免疫抑制剂相关。根据患者出现腹泻的时间和临床症状,临床药师考虑可能是伊立替康引起的迟发性腹泻,给予该患者洛哌丁胺治疗,之后症状有所缓解,建议在之后的治疗中,可预先准备盐酸洛哌丁胺。患者查血常规,结果提示:白细胞2.15×109·L-1,中性粒细胞0.54×109·L-1,为Ⅲ度粒细胞减少。伊立替康、氟尿嘧啶、阿帕替尼都有可能导致骨髓抑制,不同药物联合使用可能加重不良反应。治疗性使用重组人粒细胞刺激因子,可在一定程度上缓解症状,使用剂量为5μg·kg-1,皮下或静脉注射,每日1次,持续用药至中性粒细胞水平恢复。患者体重72kg,理论剂量为360μg,患者实际使用150μg,临床药师建议用足剂量,并监测血常规,临床医师接受该建议,并在之后足量使用,患者症状缓解。连续使用5d后复查,结果显示:白细胞10.91×109·L-1,中性粒细胞6.96×109·L-1,患者症状已缓解。患者诉服用阿帕替尼10d左右出现明显的皮疹现象,全身皮肤密集分布着弥漫性鲜红色斑或半米粒大至豆大红色斑丘疹,发红发痒,停用阿帕替尼之后情况有所好转。临床药师考虑是阿帕替尼引起的皮疹,应根据具体情况进行调整,调整的方式包括对症治疗、调整剂量和停药等。针对该患者,不能轻易停用阿帕替尼或者减少剂量,因此临床药师建议对症治疗,给予患者糠酸莫米松乳膏、莫匹罗星软膏等外用药物,患者使用之后,皮肤反应有所缓解。3.6出院用药教育临床药师对患者及其家属进行相关出院用药教育:①盐酸羟考酮缓释片必须整片吞服,不得掰开、咀嚼或研磨,需严格遵医嘱服用,切勿擅自增减服药的剂量和频次,也不要擅自停药。②阿帕替尼于餐后半小时口服,尽可能保持每日服药的时间相同。③平时注意保持皮肤的清洁,防止感染;用柔软的毛巾以温水擦洗,尽量穿着柔软、宽松的棉质衣物,必要时可以适当使用润肤霜。④平时多喝水,多食用粗粮,以及纤维含量高的蔬菜、水果等。⑤家属需要监督患者按时用药,保证患者日常的饮食,充足的休息和适当的运动,同时应当开导和陪伴患者,减轻患者的心理负担,令患者保持心情舒畅。4、总结到目前为止,对于晚期转移性胃癌没有一致推荐的二线治疗方案。在临床医师与临床药师的共同建议下,该患者接受了免疫检查点抑制剂联合化学治疗加小分子靶向药物的方案。在该患者的治疗过程中,从患者的治疗方案选择,药物剂量调整,到患者接受治疗之后的不良反应监护以及处理,临床药师全程参与,并进行药学监护。在该患者的治疗过程中,临床药师协助临床医师,不仅处理了化疗常见的呕吐、腹泻、骨髓抑制、皮疹等不良反应,还参与监护患者镇痛药物的使用,缓解患者在治疗过程中出现的疼痛,同时重点监测患者的血常规和肝肾功能,并且对患者及其家属进行相关的用药教育。药学监护的目的不仅在于帮助临床医师更加合理、正确地使用药物,更重要的是能及时发现和解决治疗中出现的药物相关不良反应,确保患者的用药安全,提高治疗效果。参考文献：[1]王宁,刘硕,杨雷,等.2018全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(1):87-97.[2]秦叔逵,李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841-847.[3]朱雪茹,郑磊贞.免疫检查点抑制剂治疗胃肠道恶性肿瘤的研究进展[J].中华肿瘤杂志,2017,39(9):646-649.[11]张琼华,施光峰,李谦.甘草酸二胺肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例[J].中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.[13]倪鎏达,谢青,李捍卫,等.熊去氧胆酸治疗药物性肝损伤开放对照临床试验[J].肝脏,2009,14(4):278-280.[14]赵攀,段光锋,杜丽,等.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤效果的系统评价[J].胃肠病学和肝脏病学杂志,2011,20(4):341-344.沈晓,汪新茹,陈明,汪硕闻.免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物治疗晚期胃癌患者的药学监护分析[J].中南药学,2020,18(07):1215-1218.
