皮肤科应用甲氨蝶呤的作用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)应用在皮肤科已经近70年。20世纪70年代初,MTX被美国食品药物监督管理局批准用于治疗银屑病。随着MTX药理作用机制的逐步探索,目前被广泛应用于多种皮肤病的治疗,在慢性炎症性皮肤病、结缔组织病、自身免疫性大疱病、血管炎、淋巴组织增生性皮肤病等多种皮肤病中均有疗效,且安全性、耐受性好。MTX的药理作用机制复杂,主要有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用,其毒副作用也受到重视。现将MTX的作用机制、在皮肤病的治疗应用、毒副作用及监测综述如下。1、MTX作用机制与用法1.1药理机制MTX是一种叶酸拮抗剂,最初被认为是一种抗恶性肿瘤药物。高剂量MTX有抗增殖作用,低剂量MTX则有强大的抗炎作用。MTX竞争性抑制二氢叶酸还原酶,抑制胸苷合成,从而阻断嘧啶合成;此外,MTX的代谢物还可抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside,AICAR)转化酶,继而抑制嘌呤合成;同型半胱氨酸向蛋氨酸的甲基化亦受抑制,从而影响胺类的合成;最终,MTX影响细胞DNA合成及有丝分裂,发挥抗增殖作用。而MTX的抗炎作用则与腺苷水平增加有关:通过抑制AICAR转化酶,一方面阻止嘌呤从头合成,另一方面升高AICAR水平,使细胞内和细胞外腺苷增加。腺苷是一种内源性抗炎物质,可抑制中性粒细胞和单核细胞的氧化迸发,阻止白细胞趋化,抑制单核细胞和巨噬细胞分泌多种细胞因子,如TNF-α、IL-10、IL-12等;腺苷还可下调黏附分子表达,抑制多形核细胞趋化和黏附。1.2用法MTX可用于口服、皮下或肌肉注射和静脉注射,口服MTX是大多数皮肤科医生和患者的首选。对于健康的成年人,考虑起始剂量为5～15mg/周,分三次服用,每次间隔12h。若疗效不满意,可每2～4周增加2.5mg,最大剂量不宜超过25mg/周。对于老年人及肾功能不全者,剂量应相应减少,可从2.5～5.0mg/周开始。MTX在儿科一般为0.2～0.4mg/kg/周,最大剂量不应超过25mg/周。当病情缓解,可将药物缓慢减少至最低有效剂量,一般每月减少2.5mg,维持在2.5～7.5mg/周。2、MTX在皮肤科的应用2.1红斑鳞屑性疾病2.1.1银屑病MTX自1971年以来一直用于治疗银屑病。荟萃分析结果显示,45%的患者可在MTX治疗12～16周内达到PASI75[1]。最近研究发现,7.5～15mg/周的MTX对未合并银屑病关节炎的银屑病患者较合并关节炎的患者疗效更好,不良反应发生率更低[2]。MTX常为口服给药,近年国外一些专家尝试用皮下注射MTX治疗银屑病,发现其疗效并不比口服差,甚至可能更优。一项发表于《柳叶刀》杂志的随机对照III期试验中,中重度斑块型银屑病患者被随机分配予皮下注射MTX17.5mg/周(n=91例)或安慰剂(n=29例),若在第8周未获得PASI50,则可增加至22.5mg/周。16周后,MTX组有41%的患者达到PASI75,而安慰剂组只有10%的患者达到PASI75。随后两组均予第一阶段相同剂量的MTX治疗直至52周,MTX-MTX组和安慰剂-MTX组获得PASI75的患者分别为45%和34%,获得PASI90的患者分别为27%和28%[3]。Reich等[4]发现,对MTX皮下注射有反应者,银屑病的皮损表皮病理学标志物显著减少,CD3阳性T细胞和CD11c阳性树突状细胞浸润明显减少,IL-17A和IFNγmRNA水平亦显著降低,而对MTX无反应者或接受安慰剂的患者则无这种明显改变。目前仍缺乏皮下注射和口服MTX的疗效、安全性、耐受性或成本效益的直接比较,因此尚需要进一步研究MTX的最佳使用方法。2.1.2毛发红糠疹(pityriasisrubrapilaris,PRP)5～25mg/周的MTX可治疗对维甲酸类药物反应不佳或有禁忌的PRP患者[5]。近期一项研究强调了MTX在治疗PRP的地位,116例患者中65.5%对MTX有良好反应和耐受性,MTX可被视为PRP一线治疗[6]。2.2大疱性皮肤病2.2.1天疱疮10～20mg/周的MTX可作为天疱疮的二线辅助治疗[7]。Baum等[8]发现15mg/周MTX使大部分患者病情在6个月内获得缓解,且糖皮质激素用量可减少50%或更多。一项回顾性研究分析23例接受7.5～25mg/周MTX联合泼尼松治疗的患者,91%的患者临床症状得到改善,泼尼松用量逐渐减少,约70%的患者最终完全脱离泼尼松;从开始使用MTX到停用泼尼松的平均时间为18个月[9]。2.2.2类天疱疮(bullouspemphigoid,BP)嗜酸粒细胞在BP患者皮下水疱形成中起重要作用,MTX治疗BP的机制与其诱导嗜酸粒细胞凋亡介导的细胞黏附分子表达模式改变有关。在98例接受MTX中位剂量为5mg/周的BP患者中,43%的患者症状缓解,达到缓解的平均时间为11个月[10]。低剂量MTX联合外用长效糖皮质激素,平均治疗12周,全部患者获得完全临床缓解;在平均8.5个月的随访中,76%的患者仅使用MTX仍处于缓解状态[11]。2.3结缔组织病2.3.1红斑狼疮低剂量MTX可作为难治性亚急性皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮的二线疗法。MTX治疗系统性红斑狼疮可显著降低其疾病活动指数,平均每天可减少泼尼松1.33mg[12,13];还可改善患者血清学异常情况:C3、C4水平升高,抗双链DNA抗体、IgG、IgA、IgM水平下降[14]。2.3.2硬皮病单独使用MTX或与糖皮质激素联合是目前治疗局限性硬皮病(localizedscleroderma,LS)的一线选择,特别是在线型、广泛性和深部亚型中。15～25mg/周的MTX治疗大于半年,81%单药治疗和所有MTX联合糖皮质激素治疗的硬皮病患者皮损均有改善[15]。低剂量MTX治疗系统性硬皮病(systemicsclerosis,SSc)可明显改善皮损、握力和生活质量,但未改善肺弥散功能,且MTX可致继发肺性疾病的发生,SSc患者中若Scl-70、Th/To、U11/12等抗体阳性,提示有继发性间质性肺疾病风险,应谨慎用MTX[16]。2.3.3皮肌炎(dermatomyositis,DM)1968年,MTX被首次用于治疗DM,每周静脉注射MTX50～100mg后,患者的肌力恢复正常或接近正常,皮疹消失。平均14.9mg/周的MTX皮下注射治疗DM,临床应答率可达73%,皮肌炎活动指数显著降低,肌肉症状亦改善[17]。MTX应答者原发皮损的淋巴细胞浸润明显高于无应答者,提示抑制淋巴细胞向外周组织迁移可能是MTX治疗DM的重要作用机制[17]。2.4淋巴组织增生性疾病皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneousT-celllymphomas,CTCL)是一组罕见的非霍奇金淋巴瘤,其中的蕈样肉芽肿(mycosisfungoides,MF)为较常见的类型。欧洲癌症研究和治疗组织推荐低剂量MTX作为肿瘤分级IIB及以上CTCL的一线治疗,常用剂量为5～25mg/周[18]。低剂量MTX可明显改善红皮病型MF患者皮损,外周血HLA-DR+T辅助性亚群减少,抑制T淋巴细胞活化,提示MTX可通过抑制活化T细胞介导的血管内皮细胞激活和角质形成细胞增殖来治疗MF[19]。2.5特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)MTX治疗中重度AD有效且安全,通常在4～12周左右症状改善,病情控制[20,21]。低剂量MTX治疗8～12周,约一半的中重度AD患者的特应性皮炎评分以及生活质量指数可下降50%以上[22]。一项回顾性研究纳入41例患者,低剂量MTX平均治疗26个月可使93%的患者症状显著改善,71%的患者皮损完全清除或基本清除[21]。MTX在儿童AD中也有良好的疗效和耐受性,43例AD患儿接受MTX中位剂量0.33mg/(kg·w)治疗17个月,83%的患儿得到不同程度改善,AD患儿住院数量减少了一半;治疗后2年的随访中,66%的患儿病情控制良好,只有16%的患儿复发[23]。2.6慢性荨麻疹(chronicurticaria,CU)MTX可治疗顽固性CU。8例对高剂量第一代和第二代抗组胺药物无反应的CU患者接受平均剂量为15mg/周的MTX治疗,平均时间4.5个月,7例获得完全缓解。停用MTX后的1～10个月内,70%患者无复发[24]。但另一项试验结果显示15mg/周的MTX治疗持续3个月,没有比H1受体拮抗剂更有效,该作者建议进行更大的、随访时间更长的研究来验证这些结果[25]。2.7白癜风MTX可用于活动性白癜风患者。分别予口服MTX10mg/周与地塞米松2.5mg,每周连续2天治疗不稳定性白癜风患者,24周后,两组的白癜风面积评分指数均有相似程度的下降,提示这两种药物在控制白癜风的疾病活动方面同样有效,MTX可用于有糖皮质激素禁忌证的活动性白癜风患者[26]。Garza-Mayers等[27]报道3例以MTX12.5～25mg/周治疗的白癜风患者均获得较好疗效,且无严重的不良反应发生,其中1例为进展迅速的广泛性白癜风患者,在治疗的第6周皮损就有改善。2.8其他MTX对巨细胞动脉炎、扁平苔藓结节性痒疹、环状肉芽肿、斑秃、接触性皮炎、顽固性湿疹、汗疱疹、Still病、SAPHO综合症等均有临床治疗有效的报告。MTX虽然被广泛应用于多种皮肤病的治疗,但大部分属于小样本研究或是个案报道,对各种皮肤病的确切疗效还需进一步探索,并且需要多中心协作的临床研究来了解和验证MTX的有效性和安全性。3、毒副作用与不良反应3.1骨髓抑制MTX引起骨髓抑制的病例报道较少见,通常发生在处方和配药错误、中-重度肾功能不全、高龄、低蛋白血症或与其他药物相互作用等情况下。主要表现为白细胞减少、血小板减少、大细胞性贫血及全血细胞减少。黏膜炎和皮肤溃疡一般出现在血细胞减少之前,可提示出现严重MTX毒性反应。使用MTX(尤其是最初使用)的患者出现口腔溃疡并发热,须警惕骨髓抑制的可能,应尽早检查血常规。3.2肝毒性长期使用MTX会增加肝硬化及肝纤维化的风险,且这种风险在患有肝病或有肝病风险的人身上更显著。使用MTX可使肝纤维化风险增加22%,肝纤维化与糖尿病、肥胖和酒精摄入量有关,但与MTX累积剂量无关[28,29];此外,高脂血症、接触肝毒性药物、缺乏补充相关叶酸制剂也会增加肝毒性风险。常规肝功能检查对肝纤维化的敏感性仅为38%,特异性为83%[28],血清前胶原蛋白氨基末端肽检测肝纤维化的敏感性为77%,特异性为91.5%[29],肝活检是检测肝纤维化的金标准。3.3肺毒性MTX引起的肺毒性与MTX的累积剂量无关,已有的肺疾病、银屑病关节炎和吸烟是银屑病患者MTX相关间质性肺疾病的危险因素。其症状是非特异性的,主要表现为干咳和呼吸困难。3.4肾毒性MTX主要经肾脏排出,肾功能不全的患者MTX肾毒性增加。另外,银屑病关节炎患者可能使用非甾体抗炎药,亦会增加肾毒性风险。肌酐清除率<20mL/min的患者应避免使用MTX,肌酐清除率20～50mL/min的患者应将剂量减半[30]。此外,MTX还有胃肠道反应、感染、神经毒性、致癌、生殖毒性、心脏毒性等毒副作用。胃肠道反应具有剂量依赖性,补充叶酸可减轻该反应;神经系统不良反应如头痛、头晕、疲惫等常发生在刚开始使用MTX时,亦具有剂量依赖性。MTX可致胎儿心脏、骨骼、神经系统畸形,接受MTX治疗的男性和妇女应考虑停药至少三个月后怀孕或哺乳。MTX可增加银屑病患者(尤其是接受PUVA治疗的患者)发生鳞状细胞癌风险;对于长期低剂量MTX治疗慢性炎症疾病是否会增加患恶性肿瘤的风险,目前仍存在争议。4、MTX应用的监测使用MTX第一个月应每隔1～2周监测血常规,后每2～4周监测一次,直到稳定给药方案后可视情况每1～3个月监测一次;若出现白细胞<3.5×109/L,血小板计数<100×109/L,应减量或暂时停药。若出现严重骨髓抑制,应立即停用MTX并及时对症处理,如补充大剂量叶酸、G-CSF升白细胞、抗感染及输血,并请血液科医生协助治疗。MTX正常使用期间应每2～3个月检查肝功能,若肝酶升高<正常值2～3倍,应2～4周后复查肝功能;若肝酶升高>正常值2～3倍,应明确有无其他危险因素,同时减少MTX剂量,并请消化科、肝胆外科医生会诊。有肾功能不全或高龄等危险因素的患者需要在治疗开始时和剂量增加后进行更密切的实验室监测。5、结语和展望MTX具有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用,目前广泛应用于多种皮肤病的治疗。最常用为口服,而近年来有部分外国学者尝试用皮下注射治疗银屑病,疗效好且安全,提示未来可进一步研究MTX的最佳使用方法。MTX毒副作用逐步明确,定期监测其毒副作用必不可少。尽管MTX的应用历史已经很长,临床经验也较丰富,但随着临床研究的进一步深入,相信这种药物会有更多的潜力和未知的治疗效果。叶瑞贤,刘焕颜,熊绮颖,董良娇,徐晓,张锡宝.甲氨蝶呤在皮肤科的应用[J].中国麻风皮肤病杂志,2020,36(06):378-381.
