重视超声乳化白内障吸除的危险因素及预防后发性白内障,又称后囊膜混浊(posteriorcapsularopacification,PCO),指白内障囊外摘除术后或晶状体外伤后,未完全吸收而残留的囊、上皮细胞(Lensepithelialcells,LEC)及晶状体纤维组织的增殖、迁移及分化形成半透明或不透明的组织而发生的混浊,是白内障术后最常见的并发症之一。成人术后PCO的发生率为8%～34.3%,儿童几乎100%发生[1]。其临床分型包括纤维型和再生型。其中,纤维型是指LEC分泌的细胞外基质和基底膜样沉积的物质在后囊膜形成大量细小的皱褶,呈现一种纤维化的混浊;再生型表现为后囊膜形成多层晶状体纤维、透明的珍珠小体及囊细胞[2,3]。目前公认治疗PCO的方法主要为Nd:YAG激光囊膜切开术。此疗法虽然可以完全破坏混浊的后囊膜以清理视轴达到恢复视力的目的,但并不适用于所有患者,且可能发生严重的并发症,包括眼内压升高、视网膜脱离、黄斑囊样水肿等。因此,有效预防PCO具有重要的临床意义。本文中笔者将对超声乳化白内障吸除联合人工晶状体植入术后PCO的危险因素和预防措施进行归纳,以期为临床工作提供参考。一、PCO形成中的危险因素Trivedi等[4]对PCO的危险因素进行了总结,分述如下。(一)后囊膜的厚度Pérez-Vives[5]报道在控制其他影响因素的情况下,患者的晶状体后囊膜越厚,PCO的发生率越高。原因可能为较厚的囊膜易对术后炎症或术中器械的刺激产生反应,致使囊膜内分子紊乱或水肿从而失去透明性[6]。(二)合并高度近视眼高度近视眼是核性白内障形成的危险因素之一,其机制未明确。可能由于眼球壁薄,眼球的血液供应差,降低了晶状体表面代谢或营养物质的扩散,营养代谢异常、废物积聚导致氧化防御系统受到抑制所致。另外,高度近视眼会导致玻璃体液化,液化的玻璃体可将视网膜表面的氧运送到玻璃体腔内,改变眼内正常氧浓度梯度,使晶状体暴露在高氧环境下,晶状体囊膜通透性发生改变,使晶状体透明度逐渐降低,从而诱发核性白内障[7]。同时,眼内微环境的改变和代谢异常,也会增加PCO的严重程度。刘婕等[8]的研究结果显示高度近视眼特殊的解剖结构也会影响PCO的发生和发展,与单纯老年性白内障、葡萄膜炎及糖尿病组相比,高度近视眼组患者PCO的发生率较高,混浊程度较重,多为Hayashi-3级。与正视患者相比,在白内障膨胀期屈光不正的晶状体厚度明显增加,进一步挤压囊袋,影响囊袋的弹性恢复,引起囊袋松弛;眼轴增长,眼内正常组织被拉伸,包括晶状体囊袋、悬韧带以及玻璃体,导致后囊膜变薄、悬韧带松弛,并且随眼轴增长,晶状体厚度也会随之增厚[9]。液化的玻璃体对巩膜和后囊膜的支撑减弱[10]。眼轴长,囊袋松弛,人工晶状体(intraocularlens,IOL)与后囊膜之间的空隙增大,违背了压缩理论,增加了PCO发生的可能性。并且由于高度近视眼患者的玻璃体液化和核硬度增加,手术安全性有所降低。Zhao等[11,12,13,14]通过超长扫描深度光学相干断层扫描检查高度近视眼晶状体后囊膜与IOL的位置关系,发现后囊粘连与眼轴长度呈强负相关。究其原因,其一为IOL植入相对大的囊袋中,囊袋直径与轴向长度呈正相关,高度近视眼眼轴长而囊袋松弛,直径大或高度近视眼植入了较薄的IOL,IOL的厚度与屈光度呈正相关,高度近视眼的屈光度低,因此IOL较薄;其二为高度近视眼植入的IOL后凸度低,较平滑。这两个因素导致IOL与后囊粘附力差,削弱了IOL在后囊的伸展能力,从而增加PCO的可能性[11]。此外,高度近视眼患者发生白内障的时间普遍早于同年龄段老年性白内障者,且LEC增殖活跃,可增加PCO的严重程度。(三)IOL的设计IOL材料、形状、大小、含水量及折射率等均是影响PCO发生与发展的关键因素,不适宜者均会增加PCO的发生率。(四)手术医师的操作技术手术当中撕囊的方式、撕囊的大小及位置、水分离技术、囊膜抛光技术、囊袋张力环(capsulartensionring,CTR)的应用以及眼科医师的经验等都会对PCO的发生与发展起到积极或消极的作用。(五)患者的年龄随年龄增加,PCO发病率明显降低。病理原因为年轻患者的LEC密度更高,并且有更高百分比的LEC保留了强大的细胞增殖活性[14]。年轻患者LEC的生长速度也显著快于老年患者[11]。另外,年轻患者房水中的激素和细胞因子的水平更适合LEC的生长。(六)其他因素糖尿病患者血-视网膜屏障的破坏,眼内微环境的改变,均可加速PCO的发生与发展。此外,患者伴有葡萄膜炎、眼后段手术及眼外伤者也具有类似的影响[15]。二、PCO的预防预防PCO的两道防线,一是尽量清除残留的LEC和皮质;二是阻止LEC向后囊中央迁移[4]。(一)采用物理方法清除LEC、皮质及胶原沉积1.加强囊膜的冲洗:采用双手冲洗、抽吸、以黏弹剂推挤及微小注吸针头等方法清除自动注吸头所不能及的部位,可有效减少或推迟PCO的发生[14]。此外,脉冲液流对去除LEC也有显著效果[16]。2.加强囊膜的抛光:进行囊膜抛光时,联合透明质酸酶可有效减少术后LEC的增殖和移行。抛光后囊时,前房内注入少量粘弹剂即可,这时后囊膜在玻璃体腔的压力下适当前凸平展,可以保持一定张力,有利于LEC的清除。Liu等[17]利用流体喷射技术抛光后囊膜,术后1年患者囊膜的混浊面积占比与对照组相比无差异,但后囊膜切开术发生率显著降低,证明可有效的囊膜抛光可降低PCO的严重程度。3.加强晶状体皮质的水分离:水分离可有效地去除残留的LEC,结合皮质切开或旋转等增强水分离的方式可改善去除效果[14]。(二)改进IOL的材质和设计PCO的发展与IOL的囊膜生物相容性密切相关[18,19]。IOL的囊膜相容性是指LEC对IOL的创伤愈合修复反应,由多方面因素共同决定,其中IOL本身是决定因素,主要参数有外型设计和材料类型,材料又包括材料本身的材质及其表面特性[20]。可能与IOL表面黏附的细胞数量及其增殖形式有关。疏水性丙烯酸酯具有较好的囊膜生物相容性,PCO发生率最低,其次为硅凝胶、聚甲基丙烯酸甲酯。1.材质:(1)聚甲基丙烯酸甲酯异物反应轻、高屈光指数、透明度好、质轻、性质稳定,是最早应用且理想的IOL制作材料。但质地较硬而不可弯曲,植入时需要大的创口,且不能耐受高温和YAG激光,因而易发生严重的术后并发症[21]。(2)硅凝胶柔软,可耐200℃～240℃高温,耐老化,可进行高压煮沸消毒。但作为一种注入材料,容易引起注入材料严重泄漏,导致角膜水肿、虹膜萎缩和虹膜后粘连等问题。对细菌、颗粒粉尘、炎症细胞具有高亲和力,易发眼内炎、虹膜后粘连和异物巨噬细胞的黏附。PCO发生率较低。但由于可能进行玻璃体切割手术的高危性,硅凝胶不作为合并高度近视的白内障患者的考虑。(3)疏水性丙烯酸酯化学稳定性好,光学透明性好、屈光指数高,有利于制作更适合小切口植入的轻薄IOL,其粘附性是聚甲基丙烯酸甲酯的3倍,高粘附性疏水性丙烯酸酯可以通过纤连蛋白与后囊膜高度粘附,更好地与后囊膜贴合,抑制PCO的发生[22,23,24]。它囊袋弯曲结构形成快,因此其PCO的发生率较低,但术后炎症及散光较常见。亲水性丙烯酸酯含有过多的水分不易制成直角边缘设计来抵抗囊膜收缩产生的压力,表现出较高的PCO发生率。然而,亲水性材料有较好的囊膜相容性,不易引起眼部反应,故常被用于合并葡萄膜炎、青光眼或糖尿病的白内障患者[25]。不过,亲水性丙烯酸酯可增强LEC的吸附、移行和增殖;促进赤道区残留LEC增殖迁移至视轴区,进一步促进PCO的发生和发展,且易发生细菌粘附[5,26]。因此,使用疏水性材料更佳。2.形状设计:直角边缘设计可以促进囊膜与IOL的光学部紧密相贴,使后囊膜沿方边形成不连续的锐利直角弯曲,诱导LEC产生接触抑制,形成阻止细胞迁移的生理屏障。不仅如此,方边对后囊膜的压力也起到了防止PCO的作用,边缘越锐利,对后囊膜的压力越大,因此可有效地降低PCO的发生率。有学者指出在直角边缘设计的基础上,将前缘设计成弧形可避免完全直角设计引起的边缘眩光现象而不降低预防PCO的效果[1,26,27]。3.三片式与一片式设计:有学者指出,一片式IOL的结构更易导致术后远期PCO的发生[15,28,29]。可能是因为三片式IOL的薄襻使前后囊更好地粘附以利于囊袋弯曲结构形成,从而抑制PCO形成;而一片式IOL襻粗大且直接从后表面延伸而来,以致在光学面-襻连接处无锐利边缘,阻碍了360°屏障的建立,导致LEC在该处迁移,增加PCO发生风险。但这一结果亦存在争议,Fong等[30]报道术后三年三片式的发病风险明显高于一片式,可能原因有三片式襻部结合力过强,拉伸囊膜产生皱褶,从而为LEC迁移提供通过光学部的方边,而单片式晶状体粘附力强,可抑制LEC增生。4.撕囊口直径:IOL光学面应大于撕囊面积,囊口边缘要刚好盖住晶状体边缘形成封闭的包裹,使IOL的后边缘紧紧抵住后囊膜,阻断残留LEC向后囊膜的迁移。5.表面改性:表面改性的技术主要包括涂层技术、接枝改性技术、等离子表面改性技术、光化学固定技术及其层层自组装技术等[1,31,32]。这些技术单独使用或联合使用都可改变IOL表面性质,从而提高生物相容性。IOL表面越亲水,其葡萄膜生物相容性相对越好;表面越疏水,囊膜相容性越好。IOL的表面修饰,以获得前表面亲水、后表面疏水性的IOL为目标,气体等等离子体可以增加IOL表面的疏水性。值得指出的是,由于当今手术技术的进步以及各种抗炎滴眼液的应用,前表面亲水性修饰的意义不大。因此,最常见的是表面疏水处理的亲水性丙烯酸酯。Zhang等[33]构造了一种防污和抗菌能力极强的IOL来降低PCO和眼内炎的发生,构造方法为通过可逆加成断裂链转移聚合将新型仿生P刷子制备在IOL上,其涂层包括甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和N,N,N-三甲基二氯(4-(2-(4-壬基酚氧基)乙氧基)乙烷。经过蛋白吸附实验、细菌吸附实验、抗菌活性研究、生物膜形成研究、细胞毒性测量及动物实验后显示出优秀的抗污杀菌能力、良好的生物相容性以及有效预防PCO和眼内炎的效果,具有巨大的潜力。Mao等[34]通过表面活化浸泡法将光热纳米药物CuInS/ZnS量子点修饰在IOL的非光学部分。在温和的近红外激光照射下,修饰后的IOL会产生局部热量阻止局部LEC的增殖,区域限制作用减少了对眼内其他组织的损害。CuInS/ZnS量子点是一种不含毒重金属且生物相容性很高的药物,试验结果表明它所制备的IOL是安全的,并且可以有效预防PCO的发生。6.IOL表面形貌:Seo等[35]提出利用飞秒激光诱导在IOL表面制作图案的方式抑制PCO进展。它形成的纳米级或微米级纹理图案脊和凹槽的存在可以充当细胞的引导和屏障,从而调节IOL表面细胞的粘附与迁移等细胞反应。体内试验结果证明,在垂直于图案的方向上单细胞迁移和集体细胞迁移均受到显著抑制,从而抑制细胞从IOL的边缘向中心迁移。此外,IOL的外型设计对PCO发生的影响大于材质,相对大的IOL光学部(6mm、6.5mm及7mm)和相对大的IOL直径(13mm、14mm及14.8mm),后凸型设计伴有无孔和大C袢的IOL,可最大程度与后囊接触,使用疏水处理的亲水性丙烯酸酯,并且辅以恰当的表面修饰技术,有利于预防PCO和进行眼底检查。目前多种新型可折叠和可调节的IOL也被证明对预防PCO有效果[36]。(三)药物与其他疗法干预PCO的发病机制包括LEC增殖、迁移及上皮间质转化,通过药物抑制、清除或杀死LEC可延缓PCO进程。目前,PCO的药理学预防仍在试验阶段,虽然有大量药物可通过干扰LEC降低PCO的发生率,但尚无一种药物能够在有效抑制LEC的同时不对眼内其他组织产生毒性作用[37]。除传统药物以外,免疫导向药物、反义技术治疗及基因治疗等也逐渐应用于预防PCO,但大都停留在实验阶段。1.常用药物:囊括了抗炎、抗肿瘤、抑制信号通路等几个大类。(1)具有抗炎抗肿瘤作用的有姜黄素天然药物;(2)免疫抑制药有环孢菌素A和曲尼司特微球;(3)糖皮质激素、非甾体类抗炎药及丝裂霉素C等抗代谢药物。上述三类药物均可降低LEC活性,抑制增殖。(4)组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)可抑制纤维蛋白渗出和眼内纤维膜形成[38,39]。(5)肝素能有效减轻IOL表面异物炎症反应,抑制炎性介质的释放及纤维蛋白的合成,并作用于细胞增殖周期抑制LEC的增殖及移行,从而阻滞IOL表面纤维机化膜及PCO形成。(6)Ca2+螯合剂乙二酸四乙酸二钠,可抑制LEC上皮间质转化。(7)细胞生长因子类药物如奥曲肽、雷帕霉素,可抑制相关细胞因子的作用。(8)基质金属蛋白酶抑制剂可降解多糖以外的所有细胞外基质成分,抑制转化生长因子-β介导的基质收缩,减轻转化生长因子-β2诱导的人晶状体后囊袋的褶皱形成。(9)抗转分化剂米诺地尔和脂质体包裹的骆驼蓬总碱可以诱导残余LEC的凋亡[40]。2.免疫导向药物:免疫导向药物由LEC单克隆抗体与一种对抗细胞有丝分裂毒素耦联组成,比如把碱性成纤维细胞生长因子和有细胞毒性的蛋白皂角苷结合。3.基因疗法:反义技术治疗可抑制或封闭LEC的基因表达。基因治疗目前包括“自杀基因”疗法、细胞周期调控相关基因疗法和凋亡基因疗法。“自杀基因”是指某些细菌、病毒和真菌中特异性的基因,此基因编码的特异性酶类能将原先对细胞无毒或毒性极低的前体药物在LEC内代谢成毒性产物,抑制脱氧核糖核酸合成,从而导致细胞死亡[41]。4.光动力疗法:是将两种相对无害的物质光敏剂和光结合起来,在氧存在的情况下,利用光敏剂的光化学反应,直接产生细胞毒性。具体表现为自由基介导的细胞膜上脂质反应导致细胞结构性和功能性的损害;单线态氧直接与细胞结构发生反应杀伤细胞[42]。5.细胞解离:可通过细胞解离酶实现。比如胰蛋白酶、分散酶、纤维蛋白溶素和透明质酸酶等可以用来清除晶状体囊膜上的LEC。胰蛋白酶和分散酶清除效果强,但对细胞结构也会造成损伤。纤维蛋白溶素可以通过溶解纤维将LEC从晶状体囊膜上分离,但由于其弹性基底膜也富含纤维而很少应用。透明质酸酶也被证实会加重术后炎症,限制了其临床应用。乙二胺四乙酸不仅可以抑制上皮间质转化,还可通过螯合LEC上粘附分子中的Ca2+,使LEC从晶状体囊上分离,并阻止其向后囊移行[41]。去整合素可以抑制细胞与细胞外基质粘附。此外,台盼蓝、利多卡因和蒸馏水等也被证实具有清除LEC的作用,但其应用还需更多研究[41]。6.给药模式:给药模式可影响药理作用,需保证药物浓度长时间有效。直接将药物注射到前房或在灌注液中加入药物,简便但药物随房水排出快,有效浓度维持时间短暂,且会对眼内其他组织产生毒性。无创性植入缓释装置具有节省药物用量、药物长期稳定释放和副作用小等优点[43]。它将IOL作为药物递送装置具有更大的优势,IOL与后囊直接接触,可使药物集中在潜在增殖细胞的部位,故低浓度给药可能是有效且降低对眼组织影响的给药模式[44]。Ongkasin等[45]在体外利用超临界溶液浸渍法以甲氨蝶呤装载IOL来减缓PCO,通过控制适当的压力和时间使得药物可持续稳定释放超过80d,有效抑制LEC增殖。CTR也可作为药物容器,采用高内相乳液模板法制备多孔聚甲基丙烯酸甲酯骨架装载药物,体外实验证明,多西紫杉醇-CTR可以持续释放多西紫杉醇[46]。此外,密闭囊袋药物输送装置也可选择[3]。(四)改进手术方式1.改进囊膜处理方式:前囊膜连续环形撕囊术被证明可以将IOL稳定地固定在囊袋内,并且撕囊口光滑连续,较开罐式锯齿状边缘少,可降低LEC增生的活跃性。后囊膜连续环形撕囊术应用于严重的PCO患者,可去除LEC增生移行的支架[47]。2.控制适当的撕囊口大小与部位:撕囊直径过大易造成前囊膜口与后囊膜粘连,产生环形混浊,且IOL囊袋内植入后稳定性欠佳;撕囊直径过小,容易纤维化而产生囊袋收缩综合征,不利于眼底周边部的检查。理想的撕囊口大小应使截囊边缘距离IOL光学部边缘0.2～0.5mm,使其全部覆盖在IOL光学部,形成封闭的囊袋。由于大部分后囊膜混浊是由赤道部LEC产生的,因此撕囊位置要选择中央,且尽量位于视神经对应的位置上[48]。3.密封囊灌洗:密封囊灌洗装置,可提供密封撕囊,将药物靶向作用于被隔离的LEC,还可避免接触其他组织[49]。4.放置CTR:CTR术中放置在晶状体囊袋赤道部,可维持囊袋的圆形,减少悬韧带手术中承受的张力,在植入三片式IOL时联合CTR使用可降低PCO50%的发生率[15,50]。这种方式可发挥自身屏障作用和接触性抑制作用,从而有效避免LEC的增生与移行;CTR可拉伸后囊膜防止囊袋收缩,减小IOL和后囊膜之间的距离,起到预防PCO的作用,结合方边设计可以更有效的降低PCO的发生率[50,51]。5.手术方式:超声乳化与囊外摘除相比,可将手术切口缩小到3mm甚至更小,具有组织损伤小、切口不用缝合、手术时间短、视力恢复快、角膜散光小等优点[52]。此外,手术时机的选择也很重要。手术越晚,核硬度越高,手术所用超声能量越大,液流扰动时间越长,越容易影响手术安全性,导致并发症。高度近视患者往往由于手术复杂性及预后情况延迟了手术时间,更增加了手术并发症出现的几率。因此,及时进行手术也是降低手术并发症风险的重要方式。飞秒激光辅助的超声乳化术可以进一步降低PCO发生风险[53]。6.针头后囊膜切开术联合前部玻璃体切割:该术式可更有效的预防PCO,并避免玻璃体与后囊粘连或者玻璃体嵌顿于切口。玻璃体作为一种增殖支架,迁延到后囊膜切口边缘的增殖纤维沿玻璃体前表面继续增殖,出现混浊。切割时尽量采用小负压高转速切割,以防后囊膜撕裂,减少对晶状体悬韧带的牵拉,也可减少对玻璃体前部的牵拉。但需注意切口不宜过小,尽量保证切口规则。三、激光治疗一旦形成PCO并且影响视力,唯一的标准治疗手段即为Nd:YAG激光切开混浊的后囊膜,结合眼前节光学相干断层扫描可检测PCO的厚度和密度,可据此为准确调控激光脉冲能量提供参考[54,55]。综上所述,吸除和抛光囊袋等清除LEC的措施只能达到推迟PCO出现的时间,长期效果有限;以药物疗法控制PCO,对眼内其他组织的毒性作用限制了其应用。当前,业内共识在提高手术技术的前提下,对IOL进行表面修饰的方法相对安全而具有前景。参考文献：[1]吴丹萍,吴强.不同表面处理及设计人工晶状体对后囊膜混浊影响的量化分析[J].国际眼科杂志,2019,19(11):1908-1911.[6]夏小平.后发性白内障与晶状体后囊厚度的关系探讨[J].眼科研究,1998,16(4):3-5.[7]隗菱,卢奕,竺向佳.高度近视并发性白内障相关机制研究进展[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2020,20(2):124-127.[8]刘婕,赵娴,张恒丽,等.不同类型白内障患者术后晶状体后囊膜混浊发生率的比较[J].眼科,2014,23(2):91-93.[9]李克勤,杨怡,黄怀洁,等.轴性高度近视白内障和非近视性白内障患者眼轴长度与晶状体厚度的相关性研究[J].临床和实验医学杂志,2015,14(18):1543-1546.[10]林涛.囊袋张力环在高度近视眼后发性白内障手术中的应用[J].眼科新进展,2012,32(9):868-869.[18]王子杨,朱思泉.人工晶状体材料的生物相容性评价[J].国际眼科纵览,2012,36(4):276-280.刘燕,蒋永祥.重视超声乳化白内障吸除联合人工晶状体植入术后后囊膜混浊的危险因素及预防[J].中华眼科医学杂志(电子版),2020,10(06):321-325.
