宫颈癌多阶段多途径演进的树模型构建论文.docx

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宫颈癌多阶段多途径演进的树模型构建论文目的基于宫颈癌比较基因组杂交资料构建宫颈癌的树模型，探讨宫颈癌发展演进的多途径模式。方法根据收集的58例宫颈癌完整比较基因组杂交资料，利用Desper等建立的肿瘤树模型软件平台，构建宫颈癌的树模型。结果宫颈癌树模型提示，有6个非随机的染色体扩增或者缺失事件发生在宫颈癌变过程中：+1q，+3q，+5p，+17q，+20q和+20p，其中+3q和+1q可能是宫颈癌癌变中的重要早期事件；+3q要先于+17q发生，并且两者之间可能存在先后依存关系；而且，+1q可能是一个相对独立发生的事件；这些扩增染色体上可能存在与宫颈癌发生、发展演进密切相关的瘤基因。结论基于比较基因组杂交资料构建的宫颈癌树模型，提示宫颈癌多阶段、多途径的发展演进模式，也为后续宫颈癌相关基因的探索指明了方向。Abstract:Objective Based on CGH(comparative genomic hybridization,CGH)data,to construct tree model of cervical carcinoma and to explore multipathway model of cervical carcinoma progression.Methods Using the software which Desper et al developed,tree models of cervical carcinoma were constructed according to the CGH data of 58 cervical carcinoma patients.Results Tree models for cervical carcinoma suggested that there were+1q，+3q，+5p，+17q，+20q and+20p six nonrandom genetic events,and+1q and+3q might be important early events in cervical carcinogenesis,indicating that there might be cancer?related genes in these chromosomal arms.As changes of+3q occurred prior to those of+17q,there might be some cause?effect relationship.The changes of+1q might be a independent genetic event.Conclusion Tree models based on CGH data of cervical carcinoma imply its’multistep and multipathway progression and direct how to searching for cervical cancer?related genes.Key words:cervical carcinoma;comparative genomic hybridization;tree model肿瘤的发生发展是基因改变不断发生、不断累积的结果。那么，在肿瘤发生发展过程中，基因改变的模式如何呢？1988年，Vogelstein等［1］首次提出了结直肠癌演进的经典模型，即结直肠癌的演进由4个遗传事件以链式模式发展的，即路径模型：染色体5q上APC基因的缺失或突变；12p上K?ras基因的突变；18q上DCC基因的缺失；17p上p53基因的缺失或突变。第一个事件的发生能增加第二个事件发生的概率，第二个事件的发生能增加第三个事件发生的概率，依次类推。这些基因改变一旦发生，就是一个不可逆的发展演进过程。肿瘤演进的经典路径模型对于确定肿瘤早期诊断或治疗的相关基因位点具有重要价值。于是，人们试图在其他肿瘤的演进过程中找到与结直肠癌类似的路径模型，但是，都没有成功［2］。事实上，在肿瘤的发展演进过程中，遗传物质的改变不会总是按照一定的顺序、沿着一条路径发生，而且，即使在临床上或者病理学上认为同质的肿瘤，其本身存在异质性［3］。因此，探索不依赖于单纯线性演进的肿瘤发展模型是很有必要的。Desper等［4,5］提出了反应肿瘤异质性的肿瘤发生发展的两种进化树模型，即分枝树和距离树。为此，本研究利用Desper等基于比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH）资料建立的树模型软件并加以改进，对58例宫颈癌患者（其中包括4种宫颈癌细胞株）的CGH资料进行了分析，构建了宫颈癌发展演进的树模型。1材料与方法1.1材料收集了58例宫颈癌完整CGH检测资料，其中FIGO分期Ⅰ期21例，Ⅱ期14例，Ⅲ期16例，Ⅳ期3例，还有4种宫颈癌细胞株的CGH资料［6-9］。1.2事件的选择CGH检测的结果是一个关于染色体拷贝数量改变（copy number aberrations,CNAs）的遗传事件集。本文利用最常用的Brodeur法［10］选择一组非随机事件，Brodeur法假设扩增和丢失的机会均等，并与染色体臂长成正比［11］。构建树模型的数据是一系列的染色体扩增和丢失，一例病人对应一行数据，记录的是染色体臂水平扩增和丢失。人类有22对常染色体和X、Y两条性染色体，所有染色体都有长臂q，而13、14、15、21、22号染色体短臂p很短，本文排除了这5个染色体短臂，还忽略了1p、16p、19p、19q和22q这5个染色体臂，因为这些区域富含胞嘧啶和鸟嘌呤，易出现假阳性；另外，还忽略了Y染色体，因为其短且很少改变。这样就剩下36条染色体臂需要分析，而每条染色体臂都有可能扩增或丢失，因此，总共有72个可能事件。1.3树模型。