直肠癌术中直肠冲洗的价值研究结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,多发生于中低位直肠[1]。直肠癌切除术后局部复发是临床医生必须面对的问题。术后局部复发是指:原发肿瘤部位或手术视野发现与原肿瘤病理相同的病灶,可伴有远处转移。常见的复发部位有吻合口、盆腔器官、会阴部、骨性骨盆、淋巴结等[2]。有学者指出直肠癌根治术后局部复发与以下因素有关:肿瘤浸润局部淋巴组织、手术没有达到肿瘤R0切除的效果及脱落的肿瘤细胞播散种植[3]。全直肠系膜切除术(TME)理论和手术操作规范的普及促进了肿瘤的根治性切除,使得术后局部复发率降至10%以下[4]。但是脱落肿瘤细胞播散种植的问题,依然困扰着结直肠外科医生。国内、外研究结果均表明,TME原则下直肠癌根治术中行规范的术中直肠冲洗(IRW)能够明显有效地减少脱落肿瘤细胞的数量[5,6,7,8]。IRW是在离断远端肠管之前,用某种方法在肿瘤下方将肠腔关闭,经充分扩肛后再进行直肠冲洗,以达到减少肠腔内残留肿瘤细胞的目的。直肠冲洗的几个要素包括肠腔阻断、冲洗液种类和冲洗量[9]。对于IRW,有学者认为IRW可以减少肠腔内肿瘤细胞的残留,从而降低术后局部复发率;但是也有学者认为IRW对于减少肿瘤的局部复发并无实际的临床意义,同时会增加手术时间及相关手术并发症的发生率[10,11]。本文将根据临床研究和文献报道,对IRW的必要性进行讨论,以期为后期临床研究和降低直肠癌术后局部复发率提供借鉴。一、肿瘤脱落造成术后局部复发的机制1907年Charles[12]首先提出术后局部复发可能是由于脱落的肿瘤细胞引起的。Goligher等[13]也指出脱落肿瘤细胞种植在吻合口的表面可能导致了直肠癌术后局部复发。Gertsch等[14]在直肠癌前切除术中的吻合器上发现了肿瘤细胞,随着吻合操作,这些细胞很可能种植在吻合口。学者们对这些脱落肿瘤细胞的生物活性进行研究。Rosenberg等[15]通过台盼蓝染色试验发现脱落的肿瘤细胞不具有生物活性。但对于这一点,有学者提出了不同的看法。Umpleby等[16]和Skipper等[17]均证明约半数的脱落肿瘤细胞具有生物活性。Symes等[18]用免疫缺失的小鼠进行试验,发现脱落的结肠癌细胞可以造成肺部肿瘤。Fermor等[19]也发现了类似的现象。以上说明,直肠癌术中肠腔内普遍存在具有生物活性的肿瘤细胞。国内学者葛翠翠[20]使用“种子土壤学说”来阐释脱落肿瘤细胞导致术后局部复发的机制。脱落肿瘤细胞中有少数具有生物活性的肿瘤干细胞[21],这些细胞具有较高的复制活性和侵袭力并且对化疗药物及放射性耐受[22],被认为是肿瘤发生及复发的根源。腹腔镜直肠癌根治术中必然会造成肠腔黏膜的完整性和连续性被破坏,受损伤的黏膜及其他组织丧失了原有的上皮或间皮层的保护作用,使得细胞外基质暴露[23]。暴露在外的细胞外基质中含有胶原蛋白、粘附性蛋白和整合素、基质细胞蛋白、蛋白多糖和透明质酸素等影响肿瘤细胞增殖和迁移的营养和调节因子[24]。术后肠道暂时性麻痹,肠蠕动消失,也给肠腔内可能存在的脱落肿瘤细胞创造了黏附于受损伤组织创面的机会。损伤组织在修复过程中机体会产生某些促进肿瘤生长的因子。术后患者免疫力降低,肿瘤免疫监视能力降低,也为脱落肿瘤细胞在体内复制和迁移提供机会。二、直肠癌术中直肠冲洗与术后局部复发的关系多数学者认为术中直肠冲洗治疗对低位直肠癌术后局部复发的预防和生存率的提高有重要的意义。但也有学者报道直肠癌患者术中冲洗组与未冲洗组的复发率差异无统计学意义。Simillis等[25]对英国和爱尔兰的452名外科医师进行问卷调查,74.3%的受访者认为在直肠前切除术中实施直肠冲洗有优势。87.2%的受访者在直肠癌开腹手术中进行直肠冲洗,却仅有54.8%受访者在腹腔镜手术中常规进行直肠冲洗。大多数结直肠外科医生认为直肠冲洗有优势,但实际上腹腔镜手术中进行直肠冲洗的比例远低于开腹手术。Monson等[26]在结直肠外科权威杂志《DiseasesoftheColon&Rectum》(以下简称DCR)上发表的《直肠癌管理的实践规范(修订版)》指出,在直肠癌患者TME术中,可以考虑直肠冲洗(低级别证据,弱推荐)。部分学者对直肠冲洗的有效性提出质疑,DCR于2000年初发表了多篇关于直肠冲洗的文章[27,28]。文章指出对于患者而言,直肠冲洗是无害的,但直肠冲洗能否降低局部复发率没有明确定论。2008年Constantinides等[29]在DCR上发表了一篇二次研究,该研究对1989年以来发表的文献进行质量评价和Meta分析,共纳入5项研究,直肠冲洗176例和未冲洗256例,总的局部复发率为8%(33/412),冲洗组为4.8%,而未冲洗组为10.2%,在增加手术时间的同时,其差异并无统计学意义(OR=0.64,95%CI=0.2～2.04)。国内张兴茂等[30]在2013年的一项研究也提出了相似的观点,他们对144例行直肠前切除术的患者资料进行回顾性分析。其中69例患者用1500毫升生理盐水进行直肠冲洗,75例患者未冲洗,平均随访48个月。结果发现冲洗组和未冲洗组的5年无病生存率分别为79.7%和74.7%(P=0.553),直肠腔内普遍存在脱落肿瘤细胞的情况。然而,2010年Kodeda等[31]分析了1995年至2002年间在瑞典直肠癌登记处登记的行直肠前切除术患者资料,共对4677名患者进行了分析,冲洗组和未冲洗组局部复发率分别为6.0%和10.2%(P<0.001)。单变量和多变量逻辑回归分析均支持冲洗组(OR=0.56,95%CI=0.43～0.72;OR=0.61,95%CI=0.46～0.80;P<0.001)。可是该研究并未进行统一有效的冲洗操作,也未去除患者及操作者相关的混杂因素。随着循证医学蓬勃发展,Meta分析、系统评价类的二次研究越来越多。Rondelli等[32]于2012年在DCR上发表了一篇关于直肠冲洗的系统评价和Meta分析,更加严格依照纳入排除标准纳入5项研究,共5012例患者。结果显示,直肠冲洗显著降低局部复发率(OR=0.57,95%CI:0.43～0.74;P<0.0001)。该研究指出直肠冲洗与减少局部复发有关,在直肠前切除术中应该作为常规操作。时隔一年,Matsuda等[11]发表的一篇Meta分析纳入9项研究,共5395例患者。结果显示冲洗组局部复发率为5.79%,未冲洗组为10.05%,差异有统计学意义。直肠冲洗显著降低吻合口复发的风险(RR=0.3,95%CI=0.12～0.71,P=0.007)。2014年我国学者周灿等[6]进行的一项Meta分析,共纳入9项研究5519例患者,同样指出直肠冲洗明显降低了肿瘤的局部复发率。总之,虽然直肠冲洗已经成为术中常规操作,但是其与术后局部复发的关系还需进一步研究。三、冲洗液的选择临床中应用的冲洗液有0.9%氯化钠注射液、聚维酮碘、甲醛、溴棕三甲胺、蒸馏水,化疗药物等。Church等[33]学者指出直肠冲洗消除或者降低脱落肿瘤细胞的数量是个机械过程而非药物本身所发挥的作用。临床上应用较多且效果显著的冲洗液有:0.9%氯化钠注射液和聚维酮碘。两种冲洗液拥有各自独特的冲洗效果及特点。1.0.9%氯化钠溶液0.9%氯化钠溶液为等渗液体,能够维持细胞的正常形态及活性,在临床中被广泛使用。Matsuda等[11]将0.9%氯化钠溶液与聚维酮碘等其他冲洗液进行比较,结果表明0.9%氯化钠溶液效果更好,且不会引起不良反应。王君辅等[34]对不同冲洗液对直肠癌术后局部复发率的影响进行Meta分析,纳入9篇随机对照试验,结果显示各种冲洗液对降低局部复发率的效果不同,生理盐水的冲洗效果可能要优于碘伏、甲醛等消毒剂。2.聚维酮碘聚维酮碘被广泛地应用于预防和治疗伤口感染。Gelister等[35]指出聚维酮碘具有杀死肿瘤细胞的作用。Terzi等[10]通过小样本量的临床试验证明使用5%聚维酮碘溶液500mL进行直肠冲洗,并未降低术后局部复发。Basha等[36]研究证明聚维酮碘溶液浓度在5%及以上时可以杀死肿瘤细胞。除了对有效性进行研究,学者们也对其安全性提出了质疑。Tsunoda等[37]发现直肠癌患者在使用5%聚维酮碘溶液冲洗后,血清碘水平升高,但是未出现甲状腺功能障碍。Mariani等[38]也发现使用5%聚维酮碘溶液进行全结肠冲洗后,血清总三碘甲状腺原氨酸水平降低,但7天后恢复正常。Banich等[39]指出术中使用500mL～1000mL的10%聚维酮碘溶液冲洗并不会引起全身毒性或黏膜损伤。总之,尚无确切的证据证明哪一种溶液在临床应用更具优势,但是0.9%氯化钠安全、便宜更适合在临床推广,同时应根据冲洗的特殊目的,酌情增加药物。四、肠腔阻断技术随着腹腔镜技术的飞速发展以及微创理念的普遍接受,腹腔镜手术已经成为直肠癌根治的主流方式。经自然腔道取标本手术(NOSES)是腹腔镜技术发展到一定阶段的产物,是当今结直肠肿瘤外科领域的研究热点,也是未来的发展趋势[40,41],因其广泛而独特的优势受到国内外学者的极力推崇。然而在较小骨盆内的手术操作增加了肿瘤细胞在肠腔内的脱落的风险。另外NOSES需要在腹腔内切开肠腔,肠液的外溢和标本从自然腔道的取出均可引起肿瘤种植[42]。在NOSES术中,充分冲洗对达到无菌无瘤的要求尤为重要。阻断肠腔的方法有很多。国外学者应用止血带来阻断肠腔,优点在于止血带能够很好地将肠腔阻断不留缝隙[43];不足之处在于腹腔镜下操作并不方便,会明显增加手术时间。Hamada等[44]通过下腹部5cm辅助小切口置入卵圆钳完成肠管阻断,但要置入切口保护套及手套建立气腹,手术操作繁琐,而且腹部有辅助5cm小切口,也不适用于NOSES。Nakayama等[45]报道了一种特殊的肠钳,它可以提供牢靠且稳固的夹持,并且可以根据线性吻合器进行调整。国内学者吴作友等[46]使用胸腔镜卵圆钳阻断直肠。胸腔镜卵圆钳夹持有力,且肠腔阻断完全,不易滑动,同时胸腔镜卵圆钳操作孔可作为术后腹腔引流孔。但使用卵圆钳需要在下腹部再建一个12mm的穿刺孔。邢俊杰等[47]以7号线双重结扎远端肠管,傅传刚等[48]用纱线条结扎肠管,宗华等[49]报道用普里灵线套扎肿瘤下缘、推结器打结。虽然纱线条、卵圆钳和腔镜保护套上的结扎带可以很好地完成腔镜下结扎阻断肠管,但是存在肠腔阻断不完全、留有缝隙、肿瘤细胞随着冲洗液向近端肠管转移的问题。尼龙结扎带因其操作方便,套扎之后由于卡扣的控制不易松动,受到国内习惯于做IRW学者的喜爱,但尼龙结扎带不是肠腔阻断的专用器械,其质地太过坚韧,容易损伤肠管,特别是对于初学者来说并不是最好的选择。五、冲洗量及冲洗器的选择Maeda等[50]对30名患者进行了不同冲洗量的研究。该研究指出冲洗量决定直肠冲洗效果,对于腹膜返折以下肿瘤患者,建议使用500mL的冲洗量,而对于腹膜返折以上肿瘤,建议至少使用2000mL的冲洗量。Dafnis等[51]进行的一项前瞻性随机对照研究,将纳入的60名直肠癌患者随机分为四组,分别采用500mL、1000mL、1500mL和2000mL的冲洗量。研究者指出为了达到消除肠腔内残留肿瘤细胞的目的,在直肠癌TME术中冲洗量应大于2000mL。在日本,多数外科医生使用1000ml～2000mL生理盐水进行冲洗[52]。Shinto等[53]指出即使2000mL的冲洗量,仍然可以在70%的直肠癌患者的刮片检查中发现脱落的肿瘤细胞。我国学者于2014年发表的一篇Meta分析[54],共纳入9项研究,5519例患者。研究者建议使用1500mL生理盐水进行冲洗。国内《腹腔镜结直肠癌根治术操作指南(2018)》明确指出推荐采用生理盐水冲洗,冲洗量>l500mL(2A级证据,B级推荐)[55]。此外对于冲洗器的选择,目前主要考虑冲洗器对直肠冲洗压力的影响[10],压力太小起不到冲洗效果;压力太大要考虑冲洗液向近端肠管渗漏造成肿瘤种植及损伤肠壁黏膜的可能。临床上常用注射器、Foley导尿管、球形冲洗器或肛管进行直肠冲洗,但是最常用的还是50mL注射器。至于哪一种冲洗器的冲洗效果更好还需高质量的随机对照试验来进一步验证。六、结语无菌、无瘤操作原则以及足够的切除范围已经明显降低了术后局部肿瘤复发,但是在直肠癌切除术中肠腔内和肠壁外癌细胞脱落现象普遍存在。目前腹腔镜直肠前切除术中是否进行直肠冲洗尚无明确结论,由于直肠冲洗简单、方便、快捷和相对安全的特点,已经被大多数结直肠外科医生所接受。术中可以使用卵圆钳、尼龙结扎带等进行肠腔阻断,应用0.9%氯化钠注射液或(和)聚维酮碘对肠腔进行冲洗,同时根据肿瘤的位置高低采用合适的冲洗量,从而有效减少肠腔内肿瘤细胞残留,进而降低术后局部复发率,提高远期生存率。直肠冲洗有效性虽然已经得到循证医学证据支持,但纳入文献多为回顾性研究,文献质量并不高,高级别的循证医学证据依然缺乏。其实际的应用价值仍需要前瞻性多中心大样本量的随机对照试验来进一步验证。参考文献：[1]李兴旺,胡军红.直肠癌术后前切除综合征的研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2019,8(2):170-175.[2]陈锦程,高惠荣.直肠癌术后局部复发的原因及对策[J].浙江临床医学,2007,9(2):277-278.[4]曾焕虹,傅卫,孙涛,等.腹腔镜直肠癌根治术后患者的长期生存及其影响因素[J].中华普通外科杂志,2018,33(1):25-29.[7]尤慧明.低位直肠癌保肛手术中直肠冲洗治疗对预后的影响分析[J].基层医学论坛,2015,19(35):4932-4933.[8]张琦玥,赵欣辉,孟泉辛.低位直肠癌保肛手术中直肠冲洗治疗对预后的影响分析[J].中国医药指南,2016,14(25):53-54.[9]王颢,谢忠士,任明杨,等.经肛全直肠系膜切除手术技术[J].中华胃肠外科杂志,2019,22(3):242-245.[20]葛翠翠.结直肠癌肠腔脱落肿瘤细胞的检测及相关因素分析和临床意义[D].镇江:江苏大学,2017.[22]张东兴,颜登国.结肠癌干细胞蛋白表达及生物学特性:培养与筛选分析[J].中国组织工程研究,2015,19(45):7286-7291.[34]王君辅,谢勇,胡林,等.直肠癌根治术中不同类型冲洗液选择对术后复发影响的荟萃分析[J].实用医学杂志,2013,18(29):3065-3069.[40]王锡山.中国NOSES面临的挑战与展望[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2018,7(1):2-7.[41]王锡山.经自然腔道取标本手术和经自然腔道内镜手术及经肛全直肠系膜切除术的应用前景与挑战[J].中华胃肠外科杂志,2018,21(8):856-861.[42]倪春华,黄平,戴青松,等.尼龙扎带阻断技术在腹腔镜直肠癌保肛术中的应用[J].江苏医药,2018,44(11):1268-1271.[46]吴作友,黄平,陈启,等.胸腔镜卵圆钳在腹腔镜直肠癌前切除术经肛门肠腔冲洗中的应用[J].江苏医药,2019,45(1):100-101.[47]邢俊杰,张辰新,杨晓虹,等.腹部无切口经直肠取出标本的腹腔镜乙状结肠癌根治术与传统腹腔镜手术近期效果比较[J].中华胃肠外科杂志,2017,20(6):665-670.[48]傅传刚,周主青,韩俊毅,等.中高位直肠癌和乙状结肠癌腹腔镜经直肠标本取出手术的保护措施[J].中华胃肠外科杂志,2017,20(10):1151-1155.[49]宗华,潘凯,夏利刚,等.腹腔镜直肠癌根治术中肠腔脱落肿瘤细胞的临床研究[J].腹腔镜外科杂志,2009,14(2):41-43.[55]中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组.腹腔镜结直肠癌根治术操作指南(2018版)[J].中华消化外科杂志,2018,17(9):877-885.周世灿,胡军红.直肠癌术中直肠冲洗的研究进展[J].中华结直肠疾病电子杂志,2020,9(04):403-407.基金:吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(No.320.2710.1836);河南大学研究生“英才计划”(No.SYL18060141)。
