糖尿病胃轻瘫研究论文.docx

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糖尿病胃轻瘫研究论文摘要：糖尿病胃轻瘫（diabeticgastroparesis，DGP）是指与糖尿病相关、无机械性肠梗阻存在的胃动力障碍和排空延迟，临床主要表现为恶心、早饱、餐后腹胀、纳减、呕吐、腹痛和体重减轻等症状［1］。DGP的发病率大约有30%~50%，其中出现临床症状的约10%［2，3］。不仅严重影响患者的生活质量，还会引起血糖波动和控制不良，促进糖尿病慢性并发症的发生和发展［4］，因此，DGP是近年来研究的一个热点。现将今年糖尿病胃轻瘫的中西医研究进展综述如下。关键词：糖尿病；胃轻瘫；中西医1发病机制1.1自主神经和肠神经系统（ENS）病变导致胃排空延迟自主神经包括交感神经和副交感神经，前者神经末梢主要释放多巴胺和去甲肾上腺素，具有抑制胃肠蠕动的作用；后者神经末梢主要释放乙酰胆碱，可促进胃肠蠕动；研究证实，迷走神经病变和迷走神经切除可使胃动力减弱或消失，导致胃轻瘫。组织学研究显示：糖尿病患者的迷走神经、交感、副交感神经节变性、有空泡形成和脱髓鞘改变，消化道黏膜下神经丛、肌间神经丛的神经节细胞有不同程度染色质溶解、胞浆空泡变性及核坏死［5］；神经免疫组织化学研究发现糖尿病大鼠的胃窦部黏膜下神经丛、肌间神经丛明显减少，并且细而短；胃肌及迷走神经损害使近端胃的容受性及适应性松弛缺乏，胃内压力升高，胃运动功能减弱，胃排空延迟［6］。ENS通过控制乙酰胆碱、一氧化氮等神经递质的释放控制胃平滑肌细胞运动及括约肌收缩［7］，糖尿病患者的神经病变，可引起ENS肌间神经丛和黏膜下神经丛损伤，乙酰胆碱等递质释放减少，使胃肠平滑肌运动减弱，导致胃动力障碍和排空延迟［8］；糖尿病血糖控制不良导致自主神经和ENS病变在DGP的发病中起重要作用。1.2胃肠激素分泌异常胃肠激素对胃肠运动具有重要的调节作用。目前研究较多的有胃动素（MOT）、胃泌素（GAS）、P物质（SP）、生长抑素（SS）、血管活性肠肽（VIP）等。MOT是通过直接作用于平滑肌细胞的MOT受体引发消化间期移行性复合运动MMCⅢ期，从而完成胃肠道周期性运动［9］；GAS能刺激胃酸分泌，促进胃肠运动，也可直接使人胃体、胃窦环形肌肌条收缩；SP对胃运动和排空有促进作用［10］，MOT、GAS、SP等共同完成对胃肠运动的促进作用；SS通过作用于平滑肌上SS受体及抑制内源性MOT、胃窦局部前列腺素分泌而广泛抑制胃肠运动［11］；VIP使平滑肌松弛抑制胃及小肠运动，减慢胃排空［12］；瘦素（LEP）为近些年发现的新型胃肠激素，通过作用于下丘脑区而抑制胃体及胃窦MMCⅢ期收缩运动［13］，与SS及VIP共同完成对胃肠运动的抑制；LEP与糖尿病胃轻瘫关系的研究目前不多。上述胃肠激素的共同作用形成饥饿与饱食两种胃运动模式。在糖尿病大鼠模型离体胃窦平滑肌自发性收缩运动的研究中发现，糖尿病组血浆中SS、VIP、MOT增加，SP降低；胃窦组织中SS增加，MOT和SP降低；动物实验及糖尿病胃轻瘫患者血清中的胃肠激素含量变化在糖尿病胃动力障碍的发病中起重要作用［14~16］。1.3胃电节律紊乱和消化间期移行性复合运动（MMC）周期紊乱或消失Cajal间质细胞是胃肠道的起搏细胞，这些细胞与兴奋性和抑制性神经纤维紧密连接，它们在肠神经和平滑肌细胞之间充当传递器，作为胃内运动神经元兴奋性或抑制性冲动的中介［17］。糖尿病胃轻瘫患者的活组织切片中发现，胃中Cajal细胞明显减少，甚至完全缺失，造成胃肠神经传递减弱，胃容受性舒张功能受损，胃远端慢波消失，胃窦收缩减弱，胃排空延迟，胃电节律紊乱，这些变化与MMC周期紊乱或消失有关［18］。胃MMCⅢ期的主要作用是促进近端胃、远端胃和近端小肠收缩的协调运动，糖尿病患者的MMC存在异常，与糖尿病胃肠动力病变密切相关［19］。1.4微血管病变糖尿病微血管损伤是引起糖尿病慢性并发症的重要病理生理基础，糖尿病可引起血管内皮损伤、血管通透性增加、血小板聚集增多以及血栓形成等［20］。电镜下发现：糖尿病大鼠胃肠道可见微血管管壁增厚、迂曲、厚薄不均、连续性有中断、内皮细胞内有许多胞质溶解性的小空泡，造成血流瘀滞，胃肠道缺血，致使神经细胞、肌细胞、黏膜细胞能量溃乏，从而使胃平滑肌受损导致胃动力障碍的发生［21］。1.5高血糖糖尿病患者血糖浓度的增高与胃排空延缓之间互为因果关系，即血糖增高可以抑制胃排空速度，胃排空抑制又使血糖水平不易控制，从而形成恶性循环，高血糖可抑制胃动力药物对DGP患者及正常人胃排空的促进作用，降低胃动力药物的疗效［22］；高血糖可以抑制迷走神经，使其结构改变，从而降低胃窦部动力［23］；高血糖可以引起MMCⅢ期消失、减弱或发生变异，使胃窦部收缩减弱［24］。另外，糖尿病引起的代谢紊乱亦可造成神经传导、血管结构、胃肠道平滑肌等病变而导致胃肠动力减弱［25］。已有的研究显示DGP的发病机制是多因素的，与糖尿病自主神经和ENS病变、消化道激素分泌异常、胃电节律紊乱和MMC周期紊乱或消失、微血管病变、高血糖及代谢紊乱等密切相关，但其确切病机有待进一步研究。2西医治疗2.1促胃肠动力剂甲氧绿普胺对周围及中枢多巴胺受体均有拮抗作用，能促进胃排空，增强胃窦的收缩，使幽门扩张，协调胃幽门和十二指肠运动。但其有锥体外系副作用如嗜睡、智力下降、抑郁症等，幻觉、意识模糊等精神症状及顽固性呃逆等不良反应，故不宜长期服用［26］。多潘立酮为较强的周围型多巴胺受体拮抗剂，不易通过血脑屏障，对神经系统不良反应较少，多潘立酮20mg，每日3次，能有效、耐受、持久地改善DGP的症状并能很好地改善患者的生活质量［27］。西沙必利为5-羟色胺受体激动剂，通过增加胃肠平滑肌肌间神经丛释放乙酰胆碱，增加胃肠蠕动收缩，调节胃和胆囊及直肠的排空，协调胃肠道括约肌的松弛与收缩。研究证明西沙必利可加速DGP患者固体和液体的胃排空，对胃排空延迟越显著患者，其作用越明显［24］。莫沙必利是新一代促胃肠动力药，其作用机制与西沙必利相同，但与心脑组织中的多巴胺及5-羟色胺受体无亲和力，因而无相应的受体受抑制所引起的心血管不良反应和锥体外系综合征。枸橼酸莫沙必利可明显改善功能性消化不良患者的症状和胃排空，不良反应少［28］。红霉素是大环内酯类抗生素，其分子电荷及空间结构与胃动素完全相同，它直接与平滑肌细胞膜胃动素受体结合，阻断细胞外钙离子内流，同时细胞内钙离子外流增加，从而产生促动力效应［29］。依帕司他是一种羧酸衍生物，为体内多元醇代谢系统中重要的醛糖还原酶抑制剂，它可有效改善糖尿病周围神经病变，并有促胃动力和改善交感、迷走神经平衡失调的作用［30］。2.2胃起搏及其他方法研究发现采用适宜起搏参数输入起搏信号可完全触发胃电慢波，改善胃电参数，纠正药物导致的异常胃电节律，加速胃排空，恢复或改变胃肠功能活动，改善胃排空延迟［31］。幽门注射肉毒杆菌毒素［32］可降低DGP患者幽门阻力从而改善为排空。3中医研究祖国医学中无DGP的明确记载，但从其临床症状看，可归属于中医的“痞满”，痞满之名首见于《内经》。其病因病机古医籍中有散在论述，《素问·太阴阳明论》谓：“饮食不节、起居不时者，阴受之……入五脏则瞋满闭塞。”《素问·异法方宜论》曰“藏寒生满病”，认为痞满的发生与饮食不节,脏腑气机不利有关。《伤寒杂病论》曰：“但满而不痛者，此为痞。”明确“痞”的基本概念。又曰：“病发于阴，而反下之，因作痞也。”指出其病机多为外感表证误下，正虚邪陷，结于心下，并拟定寒热并用，辛开苦降的治疗大法，所创泻心汤治疗“痞满”一直为后世医家效法。《赤水玄珠》记载：“消渴……饮食减半，神色大瘁。……不能食者必传中满鼓胀。”所论“中满”与糖尿病胃轻瘫关系密切。《兰室秘藏》曰“脾湿有余，腹满食不化”、“或多食寒凉，及脾胃久虚之人，胃中寒则胀满，或脏寒生满病”；《丹溪心法·痞》曰“有中气虚弱，不能运化精微为痞者，有饮食痰饮不能施化为痞者，有湿热太甚为痞者”；《本草经疏》曰：“痞气属脾气虚及气郁所致。”《脾胃论》中曰：“呕吐哕皆属脾胃虚弱，或寒热所侵，或饮食所伤，致气上逆而食不得下。”《景岳全书·痞满》云：“……痞满一证，大有疑辨，则在虚实二字，凡有邪有滞而痞者，实痞也；无邪无滞而痞者，虚痞也；有胀有痛而满者，实满也；无胀无痛而满者，虚满也。”可见古人认为饮食不消、痰饮不化、感受外邪、寒热侵袭、脾虚失运及气郁皆可引起痞满的病机；且痞满有虚实之分。关于DGP的中医病因病机和治则的现代研究报道颇多，徐涟等［33］认为糖尿病胃病多因病程日久，阴损及阳，导致气阴两伤，脾胃虚弱，运化无力，升降失常，使精微不布，湿邪内生，水谷难化，而成虚实夹杂之证。杨氏等［34］认为其病机主要因素为DM迁延日久，“久病必虚”，“久病必瘀”形成中焦气虚阴亏，瘀血阻滞，气机失调。武翠凡等［35］认为脾虚不能正常运化、升清、散精，水谷精微和水湿不布而停于中焦，致脾胃升降失调，中焦气机郁滞，甚或阻碍气血津液的运行，酿生痰浊、瘀血等。综上述糖尿病胃轻瘫基本病机以消渴病日久，阴损耗气，致中气虚弱、脾胃升降失调为主，脾气虚弱、运化无力为本，气滞、血瘀、湿阻、痰浊、食积、湿热等引起胃失和降为标，为虚实夹杂之证。4中医辨证论治中医对DGP的分型可归纳为以下证型和治法：即饮食积滞、痰湿内阻、肝胃不合、邪热内陷、脾胃虚弱、胃阴不足、脾肾阳虚等。辨证论治多采用健脾消食、疏肝和胃、滋养胃阴、健脾化痰、消痞散结、温中和胃、活血化瘀、清泄胃热、补脾温肾。如李革［36］对DGP作如下论治：（1）脾胃虚弱型，治以香砂六君子汤加焦三仙健脾益胃；（2）肝胃不和型治以柴胡疏肝散加百合、乌药疏肝和胃；（3）脾胃不和、寒热错杂型治以半夏泻心汤加味寒热并治，调和肠胃；（4）胃阴不足型治以麦门冬汤加减滋阴养胃，降逆止呕。刘志勤等［37］将DGP分为四个证型论治：（1）饮食停滞型：治宜消食化滞，和胃降逆，方用保和丸加味；（2）脾胃虚寒型：治宜温中健脾，和中降逆，方用香砂六君子汤加味；（3）肝气犯胃型：治宜疏肝理脾，和胃降逆，方用四逆散合半夏厚朴汤加减；（4）胃阴不足型：治宜滋养胃阴，降逆止呕，方用麦门冬汤合增液汤加减。唐廷汉［38］认为DGP多因饮食不节，饥饱无常，或忧愁思虑，过度安逸少动，导致脾胃损伤，运化失常，不能升清降浊而致，以半夏泻心汤加减，健脾益气、兼清湿热。邹世昌［39］认为其病机是以脾胃气虚为本，寒热错杂为标，致使脾气当升不升，胃气当降不降，中焦运化之权失司，采用乌梅丸以辛开苦降、寒温并用。郑晓军等［40］认为DGP是由于患者素体脾胃不足，久病阴津耗竭，阴虚及阳，脾胃气虚，中阳不运，湿浊中阻所致，选用升阳益胃汤为主方以健脾益气生津、化湿升清。王海宁等［41］认为消渴日久，产生痰浊与瘀血，当治以健脾益气、化痰降浊、活血化瘀，处方：黄芪、白术、半夏、紫苏叶、鸡内金、枳实、竹茹、沙参、丹参、石斛、穿山甲、甘草，并取得较好疗效。杨卫文等［42］自拟中药糖胃康（白术、枳实、鸡内金、石斛、玄参、丹参），以健脾益气为主，活血化瘀为辅治疗DGP。黄妙珍等［43］实验观察枳实消痞颗粒不仅能改善糖尿病大鼠的胃肠症状，而且能提高胃组织中MOT、GAS水平，表明枳实消痞颗粒可通过调节MOT、GAS而改善胃肠功能。王玲等［44］采用：中脘、足三里、内关、公孙、脾俞、胃俞、中脘、足三里、内关、公孙、脾俞、胃俞等为主穴，辨证加配穴的方法针刺治疗DGP取得良好疗效。孙鸿翼［45］采用耳穴贴压结合足底艾灸的方法亦能改善DGP临床症状。5问题与展望目前，DGP的临床研究仍有许多问题：首先是DGP的发病机制还不明确，诊断标准和疗效标准尚不统一；其次，多数研究缺乏长期的大样本、多中心、随机双盲对照临床试验，可靠性不足。西药治疗DGP不良反应相对较多，并存在一定耐药性，不适合长远进行，而胃起搏器、手术等侵入性有创治疗方法对患者造成一定伤害，给患者的日常生活带来不便。中医药治疗DGP有一定优势，无论是辨证论治或是固定方剂加减治疗等其他方法，有效率均较高，特别是在改善症状上有其特殊优势，且副作用少，但也存在一些问题，如没有系统深入探讨有效中药方剂的作用机制，对该疾病尚无统一病名，辨证分型需客观化、标准化，疗效的客观性和可比性相对较差。总之对DGP需进一步开展更深入的研究。【参考文献】1衡先培.糖尿病性神经病变诊断与治疗.北京：人民卫生出版社，2002，359-372.2JonesKL，RussoA，StevensJE，etal.Predictorsofdelayedgastricemptyingindiabetes.DiabetesCare，2001，24(7)：1264-1269.3柯美云，蓝宇.糖尿病胃肠并发症的动力障碍及其机制.中华内分泌代谢杂志，2003,19：164-165.4HorowitzMHardingPE,MaddoxA,etal.Gastricandoesophagealemptyingininsulin-dependentdiabetesmellitus.GastroenterologyandHeptology，1986，1：97-113.5CameronNE，CotterMA.Metabolicandvascularfactorsinthepathogenesisofneuropathy.Diabetes,1997,46：31-37.6刘剑峰，杨毅，梁延杰，等.糖尿病大鼠胃窦部CGRP、VIP神经免疫组织化学及图像分析.中国糖尿病杂志，1996，4（3）：167-169.7GrundyD，SchemannM，WoodJ.Ataleoftwobrains，onelittleandonebig.NeurogasstroenterolMot，2000，12：105-111.8李琴，胡道松，茹立强,等.胃化学性炎性痛时幽门括约肌肠神经系统内一些神经活性物质的变化.中国神经科学杂志,2002，18（4）：694-698.9HellstromPM，ThoUanderM，TheodorssonE.Nociceptiveinhibitionofmigratingmyoelectriccomplexbynitricoxideandmonoaminergicpathwaysintherat.AmJPhysiol，1998，274(3Pt1)：G480-G486.10余跃，侯晓华.肽能神经递质对胃运动和排空的调节作用.胃肠病和肝病学杂志，1996，5：309-312.11田瑞,周洁,周吕.经血管灌流生长抑素对大鼠离体胃运动的抑制作用.中国应用生理学杂志，1995，11（1）：17-20.12SaidS，MuttV.Polypeptidewithbroadbiologicalactivity：isolationfromsmallintestine.Science,1970,169：1217.13周吕，王礼建.下丘脑瘦素对大鼠胃运动的作用.诊断学理论与实践，2006，5（1）：20-23.14林琳，计敏，赵志泉，等.四种胃肠激素在糖尿病胃动力障碍中的作用.现代消化及介入诊疗,2003，8（2）：74-77.15王青青，张爱珍，徐瑞珩，等.2型糖尿病胃轻瘫与胃肠激素相关性.中华内分泌代谢杂志，2004,20：324-325.16吴慧萍，陆红.糖尿病胃轻瘫患者血清生长抑素改变及意义.实用诊断与治疗杂志,2006,20：330-332.17ThunebergL.OnehundredyearsofinterstitialcellsofCajal.MicroscResTech,1999,47：223-238.18ForsterJ,DamjanovI,LinZ,etal.AbsenceoftheinterstitialcellsofCajalinpatientswithgastroparesisandcorrelationwithclinicalfindings.GastrointestSurg，2005，9（1）：102-108.19郝筱倩，董雷，赵菊辉，等.2型糖尿病小肠移型复合运动规律的研究.诊断学理论与实践,2006，5（4）：323-326.20JagerA，vanHinsberghVW,KostensePJ，etal.Increasedlevelsofsolublevascularcelladhesionmolecule-1areassociatedwithriskofcardiovascularmortalityintype2diabetes：theHoomstudy.Diabetes,2000,49（3）：485-491.21张亚萍，高革，张宽学，等.糖尿病胃肠功能紊乱模型胃肠道超微结构变化的研究.临床消化病杂志，2002，14（4）：150-152.22RaynerCK，SuYC，DoranSM，etal.Thestimulationofantralmotilitybyerythromyclnisattenuatedbyhyperglycemia.AmJGastroenterol，2000，95（9）：2233-2241.23郭玉琏.糖尿病人迷走神经病理改变研究.中华神经精神科杂志,1989，22（1）：82-84.24王雁，张彤彦，张建忠，等.西沙必利对糖尿病胃肠运动功能障碍的影响.基础医学与临床,1999，19：516-521.25鲁瑾，邹大进.晚期糖基化终产物受体在糖尿病慢性并发症中的致病机制.中国病理生理杂志，1999，15（3）：281.26杜章辉.胃复安的不良反应.中华临床医学研究杂志,2005，11（10）：1432-1433.27DavidS，MarkK，VastiB.Domperidoneinthemanagementofsymptomsofdiabeticgastroparesis：efficacy，tolerability，andquality-of-lifeoutcomesinamulticentercontrolledtrial.ClinicalTherapeutics，1998，20（3）：438-453.28陈世耀，王吉耀.莫沙必利治疗功能性消化不良的随机双盲对照研究.中华流行病学杂志,2004，25（2）：165-168.29LuG，SarrMG，SzurszewekiJH.EffectofmotilinandEryth-romycinoncalcium-activatedpotassiumchannelsinrabbitcolonicmyocytes.Gastroenterology,1998,114：748-754.30周琳，高方，薛耀明，等.依帕司他对糖尿病性胃轻瘫和自主神经病变的影响.中国新药与临床杂志，2007，26（2）：134-137.31EhsanJ，DenisO，EmilN，etal.Implantableneuralelectrical。