CA199联合尿酸检测对结直肠癌TNM分期和预后的判断价值大多数早期结直肠癌(colorectalcancer,CRC)患者术后在不同时间会出现复发及转移,如何寻找有价值的检测指标进行结直肠癌的预后评估显得尤为重要。尿酸(uricacid,UA)是嘌呤核苷酸氧化代谢的产物,可对机体氧化应激产生影响,进而被认为在癌症的发生和发展中起重要作用。近年来,流行病学研究也发现UA升高是包括前列腺癌、CRC和乳腺癌等在内的多种实体瘤的独立危险因素[1,2,3]。糖类抗原199(carbohydrateantigen199,CA199)是消化系统肿瘤常用的肿瘤标志物之一,研究发现术前血清CA199浓度升高是晚期CRC患者预后不良的重要预测因素[4]。现阶段在对CRC患者预后进行评估时,仍缺乏特异性标志物,采用单一指标对结直肠癌进行预后评估的作用有限,联合检测多项指标可能为CRC的分期及预后判断提供新的思路。本研究通过分析2014—2015年在河南省人民医院确诊的164例CRC患者临床及病理资料,探讨联合检测术前血清UA和CA199水平在结直肠癌术后分期及预后评估中的价值。1、资料与方法1.1一般资料收集2014—2015年在河南省人民医院肿瘤内科确诊的164例Ⅱ～Ⅲ期CRC术后患者的临床、病理等资料并进行分析,包括患者年龄、性别、吸烟史、美国东部协作肿瘤组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)评分、TNM分期、组织学分级、脉管和(或)神经侵犯情况、无病生存期(disease-freesurvival,DFS)和总生存期(overallsurvival,OS)。164例患者的中位年龄为59.3岁(范围:28～75岁),其中男性89例,女性75例;按照美国癌症联合会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)(第7版)TNM分期系统标准对患者进行分期,其中Ⅱ期76例,Ⅲ期88例。所有患者的临床、病理特征等见表1。术后采用mFOLFOX6方案(奥沙利铂100mg/m2静脉滴注d1,亚叶酸钙400mg/m2静脉滴注d1,氟尿嘧啶400mg/m2静脉注射d1,氟尿嘧啶2400～3000mg/m2静脉滴注连续46hd1,每2周重复1次为1个周期,共12个周期)或XELOX方案(奥沙利铂130mg/m2静脉滴注d1,卡培他滨1000mg/m2口服每天2次d1～14,每3周重复1次为1个周期,共8个周期)。纳入标准:(1)经肠镜或病理学检查诊断为结直肠腺癌者;(2)均经手术治疗,术后病理分期为Ⅱ和Ⅲ期者;(3)术前均未行放化疗者。排除标准:(1)接受新辅助放化疗者;(2)有活动性传染病、血液病或伴有其他系统恶性肿瘤者;(3)既往有肿瘤病史、存在感染或严重出血者、伴有其他严重致死性疾病;(4)有糖尿病、代谢综合征、风湿病和痛风等可能影响UA水平疾病者。1.2方法于术前采集所有患者空腹静脉血,用枸橼酸钠抗凝剂处理后,2352×g离心10min收取血浆。采用西门子ADVIA2400全自动生化分析仪检测血清UA含量;采用罗氏cobas6000全自动生化免疫分析仪的电化学发光法检测血清CA199及CEA含量。以UA含量的中位数为临界值,≥中位数的记为UA(+),<中位数的记为UA(-);以CA199含量的中位数为临界值,≥中位数的记为CA199(+),<中位数的记为CA199(-),联合术前UA及CA199检测结果将患者分为4组:UA(-)/CA199(-)组、UA(+)/CA199(-)、UA(-)/CA199(+)组及UA(+)/CA199(+)组;统计4组患者的年龄、性别、吸烟情况、ECOG评分、术后TNM分期、组织学分级、脉管和(或)神经侵犯情况及术后DFS、OS等,并分析影响预后的相关因素。本研究符合《赫尔辛基宣言》,所有患者均已签署知情同意书,并经过河南省人民医院伦理委员会批准。1.3随访DFS期为从手术之日开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间;OS期为从手术之日至末次随访或死亡的时间。采用电话或住院、门诊复查方式进行术后随访,随访截止时间为2019年10月;以月为单位,至随访终点仍无出现进展或死亡事件的作为截尾数据处理。表1164例结直肠癌患者的临床和病理特征1.4统计学方法使用SPSS25.0软件进行统计学分析,计数资料组间比较采用χ2检验,DFS和OS期的计算采用Kaplan-meier法,应用COX回归模型对CRC患者预后因素进行分析,95%置信区间(confidenceinterval,CI)采用渐进正态分布作对数变换,以P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1术前UA和CA199水平与CRC患者临床、病理特征的关系164例患者UA中位数为215.50µmol/L,CA199中位数为23.64U/mL。分别以二者的中位数为设为临界值,按照前述分组方法将164例患者分为4组,其中UA(-)/CA199(-)组52例、UA(+)/CA199(-)组30例、UA(-)/CA199(+)组30例、UA(+)/CA199(+)组52例。统计结果(表2)提示,4组患者年龄、性别、吸烟史及ECOG评分差异均无统计学意义(P值均>0.05)。4组患者术后TNM分期(χ2=11.847,P=0.008)、组织学分级(χ2=9.809,P=0.020)、脉管和(或)神经侵犯情况(χ2=10.238,P=0.017)差异均有统计学意义。这一结果提示,CRC患者术前UA和CA199水平较高与术后病理分期晚、组织学分级高及脉管和(或)神经侵犯相关。2.2术前UA、CA199水平与CRC术后DFS和OS的关系共152例患者可用于DFS期分析。结果(图1A)显示,UA(-)/CA199(-)组中位DFS期为42.0个月(95%CI为37.6～46.4),UA(+)/CA199(-)组中位DFS期为34.0个月(95%CI为28.1～39.8),UA(-)/CA199(+)组中位DFS期为32.8个月(95%CI为26.6～39.1),UA(+)/CA199(+)组中位DFS期为29.4个月(95%CI为25.0～33.8),4组间经比较差异有统计学意义(χ2=14.900,P=0.002)。表24组患者的临床、病理特征比较共78例患者可用于OS期分析。结果(图1B)显示,UA(-)/CA199(-)组中位OS期为58.2个月(95%CI为54.2～62.1),UA(+)/CA199(-)组中位OS期为51.7个月(95%CI为45.3～58.1),UA(-)/CA199(+)组中位OS期为48.3个月(95%CI为42.4～54.2),UA(+)/CA199(+)组中位OS期为45.0个月(95%CI为39.9～50.1);4组间经比较差异有统计学意义(χ2=13.789,P=0.003)。2.3影响CRC患者预后的单因素及多因素分析对年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、术前UA、CEA、CA199水平、TNM分期、组织学分级和脉管和(或)神经侵犯等特征与患者DFS期进行COX单因素回归分析。结果表明,CRC患者DFS与UA(P=0.003)、CA199(P=0.028)、TNM分期(P=0.001)、组织学分级(P=0.001)相关;多因素回归分析显示,UA(P=0.011)、TNM分期(P=0.003)、肿瘤分级(P=0.002)是影响CRC患者DFS的独立危险因素(表3)。图1血清UA及CA199水平与CRC术后患者DFS和OS的关系表3Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌预后不良的单因素及多因素分析3、讨论UA是嘌呤核苷酸氧化代谢的产物,而嘌呤作为携带遗传物质的分子,存在于每一个细胞核里。随着肿瘤细胞的快速增殖和破坏,机体内核酸更新增加,因此血UA水平升高可能与肿瘤负荷有关。早在1984年PETERSSON等[5]即观察发现高UA与恶性肿瘤致死率有相关性。CA199是细胞膜上糖蛋白类肿瘤标志物[6],是包括胰腺癌、CRC和胃癌等多种消化系统肿瘤的标志物,对消化系统恶性肿瘤的诊断和预后有十分重要的意义[7]。既往有研究在对266例Ⅱ～Ⅲ期CRC患者的临床病理资料和随访资料进行回顾性分析后发现,术前CA199升高(HR=2.145,95%CI为1.414～3.254,P=0.000)是Ⅱ～Ⅲ期CRC患者OS的独立预后因素[8]。由于单个标志物的敏感性或特异性往往偏低,单独检测某个指标水平对肿瘤的分期和预后判断价值有限,因此有必要探索新的联合检测指标。本研究发现,术前UA和CA199水平与肿瘤分期、组织学分级、脉管和(或)神经侵犯及DFS期、OS期均有关,血清UA和CA199水平均高于中位数的患者预后最差,推测其可能有预测复发的价值。通过单因素COX回归分析发现,UA、CA199、TNM分期、组织学分级与结直肠癌患者DFS期相关。进一步行多因素分析发现,UA可能是影响CRC患者预后的一个独立危险因素。目前UA水平与癌症患者预后之间的关系尚不完全清楚。近年来有研究发现,高UA血症是多种恶性肿瘤不良预后的独立危险因素,包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等[2,3]。在消化系统肿瘤方面,CHEN等[9]研究发现,术前血清UA水平是行R0切除术的食管癌患者生存的独立预测指标。SHIN等[10]的一项对包括消化系统肿瘤在内的晚期癌症患者进行的前瞻性研究显示,血清UA水平超过7.2mg/dL是缩短生存时间的独立预测因素。然而,在CRC患者中,UA与肿瘤预后的关系并不是很明确。2017年一项对475例CRC患者分析显示,血清UA水平升高是结肠癌转移及预后不良的预测因子[11]。也有研究认为,高UA水平可能不是结直肠腺瘤的独立影响因素[2]。本研究结果提示,术前UA增高与CRC患者预后不良相关,是影响CRC患者DFS的一个独立危险因素。这与其他一些研究结论相同,CETIN等[12]通过对150例CRC患者的回顾性研究结果发现,诊断时的高UA血症与Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者预后差相关,UA水平与肿瘤分期、基线血小板计数、癌胚抗原及CA199显著相关。一项包含多个列前瞻性研究的Meta分析结果提示,在肺癌和CRC等患者中,UA升高与肿瘤的发生率和死亡率相关[13]。机体内UA可通过多种机制促进恶性肿瘤的发生和发展并影响其预后。目前发现的机制主要有尿酸盐晶体沉积介导的炎性反应小体活化,和通过黄嘌呤氧化还原酶(xanthineoxidoreduc-tase,XOR)介导的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)生成,最终通过机体内长期的慢性炎性反应促进肿瘤的发生和发展[14,15]。然而,同时UA水平增高与特定疾病、遗传、环境以及饮食等因素密切相关,受其他因素影响较多。临床常见影响血清UA水平升高的疾病和因素有糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、痛风、胰岛素抵抗和酒精中毒等[16,17]。因此本研究中,在排除标准中加入上述限制条件以尽可能减少这些因素对结果的影响。但即使这样,肿瘤与UA之间的联系依然复杂。在机制方面也发现,UA水平与肿瘤代谢之间有交互影响。多种恶性肿瘤本身就存在尿酸代谢关键酶XOR表达降低甚至缺失的现象,而肿瘤细胞中XOR的降低或缺失与乳腺癌、胃癌、CRC和卵巢癌等肿瘤的临床不良预后以及存活率降低密切相关[18,19]。这都说明UA对机体的作用受多种因素的影响,未来需要进一步深入探讨。综上所述,本研究发现术前UA与CA199水平与CRC病理分期有相关性,并且有预测患者预后的价值,UA升高可能是CRC患者预后不良的独立危险因素。因此,应重视术前UA及CA199水平较高患者的积极随访。但本研究为回顾性研究,且样本量较小,可能存在偏倚与局限性,因此未来还要通过大样本前瞻性随机研究来为临床提供更为充足的理论依据。付蕾,李潜,卢创新,胡金龙,陈雪姣,仓顺东.尿酸联合CA199检测对结直肠癌TNM分期和预后判断的价值[J].肿瘤,2020,40(07):496-502.基金:河南省医学科技攻关计划项目(编号:201702157)。
