人体血压受盐敏感性的影响研究.docx

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人体血压受盐敏感性的影响研究1978年Kawasaki发现盐摄入量不同引起的血压反应存在个体差异，首次提出血压的盐敏感性这一概念[1]，随后Weinberger也发现血压对盐反应的异质性[2]，此后盐敏感性相关研究引起学术界关注。据统计，51%高血压患者和26%正常血压个体存在盐敏感性，盐敏感个体更易患高血压、心血管疾病、视网膜病变和肾脏疾病等[3]，盐敏感性高血压与心血管疾病的发生率、死亡率增加显著相关[4,5]。本文综述盐敏感性高血压产生的可能机制、盐敏感性的鉴定方法及影响因素，为防治盐敏感性高血压、降低盐敏感个体心血管疾病风险提供理论依据。1、盐敏感性高血压产生的可能机制血压的盐敏感性是一个公认表型，但高盐摄入导致盐敏感个体血压升高的机制尚未得到充分阐明。目前研究认为，水钠代谢紊乱、血管功能异常、皮肤间质钠存储异常、交感神经系统过度激活以及心房钠尿肽减少等均可导致盐敏感性高血压。1.1水钠代谢紊乱Guyton经典理论[6]认为，盐敏感个体由于高盐摄入超过肾脏排泄能力，引起肾脏“尿钠排泄障碍”，细胞外液量增加，心输出量增加，血压升高。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(WNK4)主要分布于肾脏，可调节水电解质平衡。WNK4基因突变的Ⅱ型假性醛固酮增多症患者存在盐敏感性，摄入高盐可诱导其Na+-Cl-协同转运蛋白(NCC)[7]活性增强，血压升高，提示盐敏感个体可通过抑制肾脏WNK4表达激活NCC，增加钠的重吸收，导致水钠潴留而升高血压。RAS相关C3肉毒杆菌毒素底物1(Rac1）可调节细胞增殖、凋亡、分化；丝氨酸苏氨酸激酶（Sgk1）是盐皮质激素受体（MR）下游信号的活性分子，可调节上皮细胞钠离子通道（ENaC）活性。研究发现，盐敏感性高血压（DahlSS）大鼠摄入高盐后其肾脏Rac1、Sgk1、MR表达显著增加，血压升高，而给予Rac1抑制剂后Sgk1、MR表达减少，血压下降，提示Rac1可通过调节Sgk1和MR表达而影响盐敏感个体血压水平[8]。1.2血管功能异常盐敏感个体摄入高盐后其肾脏传入和传出小动脉血管阻力均显著增加[9]，导致血压升高，升高幅度与盐摄入量呈正相关[10]。高盐饮食可诱导DahlSS大鼠微血管稀疏，即直径<40μm的微动脉及毛细血管数量减少、密度降低，导致血压升高，可能机制包括反应性血管收缩、高灌注过度干扰微血管生长、缺血后微血管变性和萎缩等。研究表明，高盐饮食会使DahlSS大鼠20羟基十二碳六烯酸（20-HETE）增多，肾小球毛细血管压增加[11]，细胞色素P450ω-羟化酶/20-HETE通路过度激活，血管氧化应激水平升高，一氧化氮（NitricOxide,NO）生物利用度降低，导致血管功能障碍，血压水平升高[12]。盐敏感个体摄入高盐后血管NO生物活性降低、左心室充盈压增加[9]；钠钙交换增加引起钙超载，导致血管平滑肌收缩[13]，血管外周平滑肌阻力增加，血压升高。1.3皮肤间质钠储存异常钠离子可与皮肤间质中的糖胺聚糖（GAGs）结合而存在于皮肤中，不增加细胞外液容量。生理条件下，高盐摄入后皮肤间质张力增加，激活渗透压反应增强子结合蛋白/血管内皮生长因子C(TonEBP/VEGF-C）通路，重构间质淋巴网络，使钠离子经皮肤进入体循环来维持血压[14]。VEGF-C可通过促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，使NO产生增加，舒张血管，降低血压[15]。盐敏感个体摄入高盐后，TonEBP/VEGF-C通路和eNOS/NO通路功能受损，血管反应性增强，血管外周阻力明显增加[16]，血压升高。1.4交感神经系统（SNA）过度激活盐敏感个体在接受精神压力刺激后血压和心率明显升高，并且该过程由SNA介导，说明SNA参与了盐敏感性高血压的产生。高盐摄入可升高DahlSS大鼠脑脊液钠离子浓度(CSF[Na+])[17]，刺激下丘脑室周器官，增加SNA兴奋性及下丘脑内源哇巴因（EO）含量，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，血压升高[18]。ENaC表达受神经前体细胞表达发育下调蛋白（Nedd4-2）调控，Nedd4-2基因缺失的DahlSS大鼠脑组织ENaC表达增加，高盐摄入后CSF[Na+]增加，导致血压升高，而ENaC抑制剂可抑制其升压反应，提示脑组织表达的ENaC参与了盐敏感性高血压的产生[19]。中枢ENaC活性增强可促进EO释放，Nedd4-2和α2Na+-K+-ATP酶双基因缺失小鼠脑室输注高钠脑脊液后其平均动脉压（MAP）仅升高5mmHg(1mmHg=0.133kPa）；而相同处理的Nedd4-2基因缺失小鼠MAP升高25-30mmHg，并且脑室输注EO抗体可阻断其升压反应，说明SNA诱导的ENaC-EO-α2Na+,K+-ATP酶通路过度激活可能参与了盐敏感性高血压的产生[20]。1.5心房钠尿肽（ANP）减少ANP是心房合成的一种活性多肽，可通过ENaC受体调节肾远曲小管中的钠排泄，血浆中的N末端ANP水平降低可作为盐敏感性的预测因子[21]。研究发现，给予proANP基因缺失小鼠3周高盐饮食，其血压显著升高，血浆肾素活性无显著变化，而相同处理的野生型小鼠血压无显著变化，血浆肾素活性降低[22]，以上证据表明ANP可能通过增加血浆肾素活性影响钠排泄而导致盐敏感性高血压。2、盐敏感性的鉴定盐敏感性的检测方法主要包括：（1)Kawasaki等[1]方法：给予受试者正常、低、高钠摄入各1周，高钠与低钠饮食第6d相比MAP升高>10%者为盐敏感个体；（2)Weinberger等[2]方法，受试者静脉输注2L生理盐水，次日10、14、18时分别口服10mmoL钠和40mg利尿剂，利尿后与盐负荷后相比MAP降低≥10mmHg者为盐敏感个体；（3）改良Sullivan急性盐负荷及排钠缩容试验[23]：测量受试者晨起空腹口服1000ml生理盐水2h后血压变化，随后服利尿剂40mg并测量2h后血压，盐负荷2h末MAP增加≥5mmHg和（或）速尿2h后MAP下降≥10mmHg者为盐敏感个体；（4）慢速盐负荷试验[24]：受试者第1周摄入盐3g/d；第2周摄入盐18g/d，高盐与低盐饮食末相比MAP升高≥10mmHg即为盐敏感个体。目前关于盐敏感性的研究较多，但在临床实践中测定盐敏感性的方法尚缺乏标准化，受试者依从性差，检测结果准确性欠佳，仍需大规模人群研究确定检测盐敏感性的准确方法。3、盐敏感性的影响因素盐敏感性受遗传和环境因素共同作用，年龄>45岁、女性、黑种人以及血压水平高的个体存在盐敏感性的几率更高，此外代谢综合征、孕产期因素、饮食因素等也影响个体的盐敏感性。3.1遗传因素高血压的遗传率约为10%，而黑种人和中国人盐敏感性高血压的遗传率分别达74%和50%[5]。随着盐敏感性遗传流行病学网络研究（GenSalt）、全基因组关联研究（GWASs）的深入，基因与盐敏感性的关系得到了进一步揭示。GenSalt可定位和识别钠和钾与血压相关的基因。RAAS测序发现：Apelin肽（APLN）、肾素结合蛋白（RENBP）基因与盐敏感性密切相关[25],APLN参与血压调节并与高血压和血压的钾敏感性变异相关；RENBP可使肾素失活从而调节血压。对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOXs）的相关研究发现：高钠摄入后Rac1通过促进盐皮质激素释放而升高收缩压[26];NOX4与低钠摄入后舒张压下降相关；中性粒细胞胞质因子2编码的p67phox通过提高NOX活性增加盐敏感性[26]。ENaC包含α、β、γ三个亚基，α亚基罕见变异可抑制钠摄入引起的血压反应，并与Ⅰ型假醛固酮增多症有关；β和γ亚基与盐敏感性无关[27]。GWAS确定了4个与盐敏感性相关的新位点：蛋白精氨酸甲基转移酶6、细胞分裂周期相关蛋白7、孕激素诱导阻断因子1和IL-1R相关激酶1结合蛋白[28]。孕激素诱导阻断因子1编码黄体酮诱导分子；IL-1R相关激酶1结合蛋白通过激活核转录因子κB引发炎症反应来调节血压[29]。肾脏表达的冠毛素2和Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶7通过影响水钠代谢而产生盐敏感性[30]。3.2代谢综合征给予1周低盐饮食和1周高盐饮食后，代谢综合征患者的血压变化明显高于其他个体[31]，其盐敏感性的产生可能与胰岛素抵抗和肥胖有关。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症会导致钠潴留和细胞外液量增加，使血压对盐摄入的反应增加[32]。肥胖个体肾脏内及周围脂肪组织对肾脏的物理压迫、RAAS系统激活、SNA活动增加等因素导致肾脏钠排泄障碍而产生盐敏感性。3.3孕产期因素存在子痫前期病史的妇女产后10年产生盐敏感性，而相同年龄对照组却无此发现，说明子痫前期是盐敏感性产生的危险因素[33]。Matsuura等发现，子痫前期大鼠产后盐敏感性增加，可能由胎盘缺血导致抗利尿激素分泌增加所致[34]。盐负荷引起血浆钠浓度和渗透压增加诱导下丘脑产生抗利尿激素，作用于血管平滑肌细胞加压素V1a受体，刺激血管收缩；作用于肾集合管加压素V2受体，使钠重吸收增加，血压升高。3.4饮食因素盐摄入量是盐敏感性产生的独立危险因素，高盐摄入可诱发盐敏感性，但机制尚不确定。高果糖饮食可通过激活肾素受体和RAS产生盐敏感性高血压[35]。钾摄入可抑制肾脏中NCC表达使尿钠排泄增加，抵抗甚至逆转由高盐摄入引起的血压升高[36]。DASH饮食富含蔬菜、水果、低脂奶制品及钙、镁、钾、膳食纤维和蛋白质，摄入该饮食可显著降低盐敏感性，与对照组相比，DASH组在不同钠摄入水平上均可显著降低血压[37]。4、总结及展望血压的盐敏感性是心血管疾病的独立危险因素，受基因和环境因素影响。盐敏感性高血压的产生由复杂的肾脏和神经体液因素调控，可能包括钠盐代谢紊乱、血管功能异常、皮肤间质钠存储异常、SNA过度激活、心房钠尿肽减少等。识别人群中的盐敏感个体很有必要，但尚无统一完善的检测方法，还需大规模人群实验来确定简单可行的筛查方法。建立基因变异与盐敏感性的关系，可快速确定高危人群，使其受益于低钠饮食干预和新型基因药物治疗。除限盐外，还可通过摄入富含钾、钙、镁的食物、食用高钾低钠盐、适量运动等降低盐敏感性。盐敏感性的识别与防控对我国卫生事业具有重要意义。参考文献：[23]刘彬,齐涵,刘峥,等.我国北方人群血压盐敏感性的分布频率及其相关影响因素[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(4):407-411.刘锦澍,蔡洪伟,刘科苑,赵丽晶,郭丽荣.盐敏感性对人体血压影响的研究进展[J].现代预防医学,2020,47(08):1510-1513.基金:吉林大学白求恩B计划项目(2015221);吉林大学研究生创新研究计划项目(101832018c059);吉林省教育厅项目(JJKH20190103KJ)。