瘦素与慢性肝病相关性研究进展医学论文.doc

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瘦素与慢性肝病相关性研究进展_医学论文作者：孙树红于华朱文茹王斌【关键词】瘦素;肝炎,病毒性,人;脂肪肝;肝硬化;综述［关键词］瘦素;肝炎，病毒性，人;脂肪肝;肝硬化;综述瘦素（Leptin）是血浆中主要由白色脂肪细胞分泌的一种蛋白质产物，由肥胖基因（ob gene）编码。Leptin和多种疾病密切相关。近年来国内外许多学者针对Leptin与人类疾病的相关性进行了大量的研究，如肥胖症、糖尿病、肾病、心血管疾病、肿瘤、感染性疾病等。1998年，POTTER等［1］研究发现，在活化的肝星状细胞（HSC）中，Leptin的表达增加，因此人们开始关注Leptin与人类各种肝脏疾病之间的关系，但所得结果不一致。本文就Leptin在各类慢性肝病中的表达及其作用综述如下。1 Leptin与肝炎FAGGIONI等［2］将ob/ob小鼠制成T细胞介导的肝炎动物模型后发现，在刀豆素A（ConA）、铜绿假单胞菌外毒素（PEA）诱导下，ob/ob小鼠产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-18（IL-18）的能力低下，肝损害比非肥胖组轻，当外源性给予Leptin时，则肝损害加重。表明Leptin作为炎症递质之一，主要介导T细胞免疫导致肝脏炎症反应。临床上病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型，其中部分乙型、丙型和丁型肝炎病人可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝细胞癌。由于丁型肝炎发病率很低，因此有关Leptin与丁型肝炎的研究尚未见报道。而丙型和乙型肝炎与Leptin的关系国内外研究结果并不一致。WID-JAJA等［3］研究显示，丙型肝炎病人血清Leptin水平显著高于对照组。然而也有一些学者研究显示，慢性丙型肝炎病人的血清Leptin水平较正常人低，且随着肝功能损害的加重而趋于升高［4，5］。还有学者研究显示，慢性乙型、丙型肝炎病人血清Leptin水平与对照组比较无显著差异，认为Leptin与慢性肝炎的发病无关［6，7］。2 Leptin与脂肪肝目前认为，肥胖并发的脂肪肝主要发病机制是胰岛素抵抗及高胰岛素血症。Leptin在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素的分泌，正常情况下，脂肪堆积引起Leptin分泌增多，Leptin通过胰岛β细胞超极化，抑制胰岛素分泌，减少脂肪合成与储存;在病理状态下，胰岛对Leptin的敏感性下降，β细胞除极，促进胰岛素分泌，脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗［8］。在肝脏中Leptin除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖转运及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物1（IRS1）的蛋白磷酸化，改变胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生［9］。综上所述，Leptin主要通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积，引起脂肪肝。在人类乙醇性脂肪肝和非乙醇性脂肪肝病人体内，血清Leptin水平均明显升高，Leptin水平与体质量指数（BMI）、血清胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）水平相关，而且Leptin的有效生物学效应明显下降，胰岛素水平也明显升高，存在着胰岛素抵抗。Leptin抵抗可能参与了肝脏脂肪变性的形成［10，11］。PETERSEN等［12］发现，具有严重胰岛素抵抗和脂质代谢异常的脂肪肝病人应用Leptin治疗后，肝脏胰岛素敏感性增加，肝脏内的TG含量减少约85%，可逆转胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。3Leptin与肝纤维化目前认为在肝纤维化中，HSC起主导作用。当体外实验发现活化的HSC中Leptin表达增加后［1］，IKEJIMA等［13］试图以Leptin受体（ob-R）缺乏Zucker大鼠建立硫代乙酰胺（TAA）肝纤维化模型，同时设立正常大鼠对照组，以组织学方法观察肝纤维化程度，酶保护分析法观察肝组织α1前胶原和转化生长因子β1（TGF-β1）mRNA的表达。结果显示，与正常大鼠比较，Zucker大鼠肝纤维化程度极其轻微，α1前胶原的表达明显抑制，亦未发现TAA引起肝组织TGF-β1mRNA表达的增高。IKEJIMA等［14］给雄性C57B1/6小鼠腹腔注射四氯化碳（0.1 mL/kg）或同时腹腔注射重组鼠的Leptin（1 mg/kg），72 h后，Leptin加强了四氯化碳诱导的小鼠肝小叶坏死炎症反应及随后的纤维化改变，肝脏Ⅰ型前胶原稳态mR-NA和热休克蛋白HSP47稳态mRNA表达增加，肝脏α-平滑肌肌动蛋白水平也明显增加。给小鼠同时注射四氯化碳和Leptin，24 h后肝脏TGF-β1mRNA表达增加4倍。另外，给C57B1/6小鼠腹腔注射TAA和Leptin，每周3次，连用4周，观察Leptin的致慢性纤维化反应。结果显示，Lep-tin可增加肝纤维化和慢性TAA注射导致的Ⅰ型前胶原稳态mRNA的表达。因此，Leptin能够促进肝毒性化学物质导致的炎症反应和早期纤维化。可能是由于体循环中增加的Leptin水平促进了TGF-β1的表达，诱导HSC活化，促进了肝脏纤维形成反应。4 Leptin与肝硬化HENRISEN等［15］对16例乙醇性肝硬化病人和12例无肝病对照者以导管插入术从不同的血管床取血，以放射免疫分析法（RIA）测定血清Leptin水平。结果表明，肝硬化病人血清Leptin水平明显升高，肾脏对血清Leptin的摄取率明显降低。研究者认为肝硬化病人血清Leptin增加的主要原因是由于肾脏摄取减少和皮下组织释放增加。MCCUL-LOUGH等［16］对不同性别的乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平进行观察，结果显示，肝硬化病人和正常女性的血清Leptin水平均较男性为高;去除脂肪因素，男、女性肝硬化病人血清Leptin水平均增加，但以女性病人增高更为明显。CAMPILLO等［10］进一步研究发现，乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平调节存在着性别差异，胰岛素水平对女性病人的Leptin是决定因子，而乙醇性肝炎的炎症状况对男性病人似乎有着更大的影响。尽管女性病人Leptin水平和静息能量消耗（REE）呈正相关，但没有证据表明Leptin能够降低病人热量摄入和脂肪储存。ONODERA等［17］对肝硬化病人血清Leptin水平的昼夜变化进行了研究，发现肝硬化和糖尿病不同，糖尿病病人晚间升高，开始于21:00左右，而肝硬化病人血清Leptin水平的升高开始于12:00左右，峰值在13:00左右，一直持续到3:00。NAKAMUTA等［18］对10例非乙醇性肝硬化病人和4例非肝病病人肝静脉、门脉血清Leptin水平的研究显示，肝静脉血清Leptin水平明显低于门脉血清，但二者的比值在肝硬化组和非肝病组之间未见明显差异，表明Leptin在通过肝脏时可能被部分清除。然而也有研究表明，肝硬化病人血清Leptin水平降低［4，5，19］。总之，Leptin与肝脏的炎症反应、脂肪变性、纤维化及肝硬化的代谢紊乱密切相关，但其确切机制有待进一步研究。［参考文献］［1］POTTER J J，WOMACK L，MEZEY E，et al.Transdifferen-tiation of rat hepatic stellate cells results in Leptin expression［J］.Biochem Boiphys Res Commun，1998，244（1）:178-182.［2］FAGGIONI R，JONES-CARSON J，REED D A，et al.Lep-tin-deficient（ob/ob）mice are protected from T cellmediated hepatotoxicity:role of tumor necrosis factor alpha and IL-18［J］.Proc Natl Acad Scir USA，2000，97（5）:2367-2372.［3］WIDJAJA A，WEDEMEYER H，TILLMANN H，et al.Hepatitis C and the Leptin system:bound Leptin levels are el-evated in patients with hepatitis C and decrease during antiviral therapy［J］.Scand J Gastroenterol，2001，36（4）:426-431.［4］TESTA R，FRANCESCHINI R，GIANNINI E，et al.Serum Leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cir-rhosis［J］.J Hepatol，2000，33（1）:33-37.［5］BEN-ARI Z，SCHAFER Z，SULKES J，et al.Alterrations inserum Leptin in chronic liver disease［J］.Dig Dis Sci，2002，47（1）:183-189.［6］GIANNINI E，CEPPA P，BOTTA F，et al.Leptin has no roles in determining severity of steatosis and fibrosis in pa-tients with chronic hepatitis C［J］.Am J Gastroenterology，2000，95（11）:3211-3217.［7］UYGUN A，KADAYIFCI A，YESILOVA Z，et al.Serum Leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis［J］.Am J Gastroenterol，2000，95（12）:3584-3589.［8］HUANG L，WANG Z，LI G.Modulation of circulating Leptin levels by its soluble reseptor［J］.J Biol Chem，2001，276:6343-6349.［9］CHEHAB FF，LIM ME，LU R.Correction of the sterility de-fect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant Leptin［J］.Nat Genet，1996，12:318-320.［10］CAMPILLO B，SHERMAN E，RICHARDET J P，et al.Se-rum Leptin levels in alcoholic liver cirrhosis:relationship with gender nutritional status，liver function and energy metabolism［J］.Eur J Clin Nutr，2001，55（11）:980-988.［11］CHITTURI S，FARREU G，FROST L，et al.Serum Leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis:a manifestation of lipotoxicity［J］.Hepatology，2002，36（2）:403-409.［12］PETERSEN K F，ORAL E A，DUFOUR S，et al.Leptin re-verses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severse lipodystrophy［J］.J Clin Invest，2002，109（10）:1345-1350.［13］IKEJIMA K，HONDA H，TAKEI Y，et al.Hepaticstellate cells produce Leptin during the progression of liver 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Hepatol，2000，33:38-42.