谈舌下脱敏疗法在儿童过敏性哮喘中的应用.doc

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谈舌下脱敏疗法在儿童过敏性哮喘中的应用摘要：过敏性哮喘（Allergic asthma，AA）是由多种细胞，特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症，多数患者可检测出大量IgE抗体。大多数患者对变应原敏感，因而变应原的检查是过敏性哮喘诊断的必要条件，常见的变应原有尘螨、花粉、动物皮毛等。变应原特异性免疫治疗（Specific immunotherapy，SIT）是目前惟一可能根治过敏性疾病的对因治疗方法。1911年，特异性皮下注射免疫疗法（Subcutaneous immunotherapy，SCIT）的应用取得了对过敏性哮喘及变应性鼻炎的良好疗效。因存在严重不良反应，舌下免疫疗法（Sublingual immunotherapy，SLIT）由此诞生。与SCIT相比，SLIT安全性高，使用方便，患者依从性好，成为近年来WHO提倡的针对过敏性哮喘及变应性鼻炎的新疗法。关键词：舌下脱敏疗法儿童过敏性哮喘1 SLIT的发展历史早在1969年，就有舌下含服变应原用于食物过敏的检测和治疗的文献报道［1］。1986年，Scadding GK报道了小剂量SLIT治疗变应性鼻炎的随机双盲临床试验，认为此法比较安全，可避免皮下注射引起的严重不良反应，其发展潜力很大［2］。但是大剂量SLIT的随机、双盲、安慰剂对照试验直到上世纪90年代才在欧洲陆续开展［3］。鉴于SLIT的临床试验效果，欧洲变态反应和临床免疫学会（European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI）在1993年发表关于免疫治疗的意见书时指出SLIT可能是一种潜在有价值的治疗方法。WHO在1998年发表了《变应原免疫治疗：变态反应性疾病的治疗性疫苗》，建议SLIT可用于成人变应性鼻炎的治疗，但是缺乏应用于儿童的足够证据。2001年由WHO参与制定的《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA）诊疗指南，SLIT应用于儿童的安全性首次得到肯定；同时，WHO正式推荐舌下脱敏疗法作为替代传统注射方式的脱敏疗法。2004年WHO认可SLIT为治疗某些变应性疾病如过敏性哮喘、变应性鼻炎等的主要治疗方法之一。2008年《Allergy》增刊发表了由全球61位学者共同完成的新版ARIA［4］，明确指出：SLIT可用于治疗成人花粉症；可用于治疗螨虫过敏；可干预变应性疾病的自然进程；可减少新发变应原致敏。目前，SLIT已在部分欧洲国家，以及阿根廷、巴西、海湾国家和南非等地开展。2 SLIT的作用机制SCIT即给患者皮下注射抗原，使患者的免疫系统逐渐耐受变应原，当再次接触该变应原时，就不再发生过敏性哮喘或变应性鼻炎等症状或者是症状明显减轻。一些临床试验和上市后研究均显示，舌下免疫治疗可与皮下注射一样刺激机体对变应原的免疫反应，表现出良好的疗效，但具体作用机制至今尚未明确。目前普遍认为SLIT与SCIT作用机制类似，只是给药途径不同。大多数变应原蛋白被舌下丰富的抗原递呈细胞捕获后，移行至舌下粘膜下的淋巴组织或附近淋巴结启动脱敏反应，调节Th1/Th2淋巴细胞平衡，并诱导B细胞产生阻断性抗体IgG4，进而发挥免疫调节的作用。2.1调节Th1/Th2淋巴细胞平衡舌下脱敏可以改变变应原特异性T细胞的反应模式，调节Th1/Th2平衡，纠正免疫偏离。研究表明，变态反应是由特异性抗原刺激导致免疫应答中Th1/Th2比例失调及其他原因所致，过敏患者以Th2为主。在不同因素作用下Th0选择性向Th1或Th2偏移、分化，大量的细胞因子在过敏性炎症中发挥了重要的作用（表1［5］），如Th1活化后产生的IFNγ可抑制IgE的合成，而Th2活化产生的IL4、IL5、IL13等则可以协助IgE的合成，并可对炎症细胞产生影响，其增多是过敏反应发生的主要原因。表1细胞因子在哮喘发病中的作用（略）临床研究显示，SLIT可以有效地抑制Th2型免疫反应，降低IL5、IL13等细胞因子的产生，诱导IL10、TGFβ等合成增加，最终导致特异性CD4+T细胞对变应原产生耐受。2.2调节抗原的特异性抗体反应现在对变态反应机制的普遍认识是：特异性IgE介导的I型变态反应，机体在发生过敏反应时IgE升高。应用SLIT治疗后血清特异性IgE下降，同时B淋巴细胞活化产生阻断IgG类的抗体，主要是IgG4类的持续升高。特异性IgG4作为封闭抗体可以与IgE竞争肥大细胞表面受体，阻止IgE介导的肥大细胞脱颗粒的发生，从而达到临床治疗的效果。另外IgA、IgG1可能也在免疫治疗中发挥重要的作用，但在不同的临床试验中结果不同，因此SLIT中的抗体反应模式及其机制还需要进一步的研究。2.3降低促炎细胞的募集和活化SLIT可以通过抑制变应原激发的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞在炎症部位的募集，降低局部嗜碱性细胞阳离子蛋白水平，抑制粘附分子表达等过程使效应细胞脱敏感，控制活性介质的释放，从而减轻或抑制变态反应的发生。3国外研究评价3.1 SLIT在儿童人群中的疗效分析近几年来，大量文献证明SLIT对于鼻炎治疗的有效性和安全性，但是对于哮喘的治疗价值仍有争议［611］。Calamita Z［6］在一篇SLIT对哮喘临床疗效的系统回顾和荟萃分析中，搜索了1966年以来众多相关文献，选择其中关于SLIT治疗成人及儿童哮喘的随机对照试验，引用了119篇文献，包括25项研究和1 706名患者，以治疗组与对照组症状评分、用药评分、肺功能的改善等作为指标进行了分析研究，结果显示经过脱敏治疗后，治疗组症状评分和用药评分都有显著下降，同时肺功能也得到明显的改善；此项分析也指出：舌下脱敏的安全性明显高于皮下注射组，适用于5岁以下儿童。2008年的一篇关于舌下免疫治疗应用于3～18岁过敏性哮喘儿童的文献中［7］，研究者回顾了73篇文献，包括9项研究，一共有441名患者完成治疗。总体来说，SLIT组的症状评分和用药评分均有明显的减少。2009年有文献［8］报道了SLIT应用于5～16岁过敏性鼻炎和哮喘儿童患者，SLTI组在鼻炎症状、用药评分及哮喘症状评分中与安慰剂组比较，均有明显减少。其效果与成人相似，且耐受性良好。关于舌下脱敏对儿童哮喘的长期疗效，Di Rienzo V等［9］将60个对尘螨过敏的过敏性哮喘、过敏性鼻炎的患儿采用平行、对照的研究方法，对患儿舌下脱敏治疗前、后以及结束治疗4～5年3个时间点进行了疗效评估。结果显示患儿经过4～5年舌下脱敏治疗，舌下脱敏组在哮喘的复发和哮喘药物的使用方面较治疗前明显降低，而单纯药物治疗组则没有变化。而且更值得注意的是，在舌下脱敏终止后继续观察4～5年，舌下组平均呼气高峰流量（PEFR）值明显高于药物组，其原有临床疗效维持不变，从而肯定了舌下脱敏的长期疗效。舌下给药同传统的免疫治疗一样，能起到缓解症状和预防的双重作用。2005年发表的一篇SLIT影响过敏性鼻、结膜炎患儿发展为哮喘的文章中［10］，研究者得出的结论是：结合季节的SLIT治疗3年能够缓解季节性鼻炎的症状并降低花粉热患儿发展为哮喘的概率。作为目前最主要的两种脱敏治疗方式，舌下含服与皮下注射之间临床疗效的比较相对缺乏，曾有文献报道两种治疗方式在疗效上无显著性差异［11，12］，而舌下脱敏具有更好的安全性，但针对儿童哮喘的研究还比较少，需要进一步的临床验证。3.2 SLIT在儿童人群中的安全性分析与传统的SCIT相比，SLIT不仅使用方便，患者依从性高，对儿童患者非常适用，而且SLIT最大的一个优势就是安全性高，自问世以来，无过敏性休克等严重不良事件的报道，最常见的不良反应是口舌发痒、胃肠道不适、皮疹，也有报道出现头痛、鼻炎、便秘等，但通常较轻微，调整剂量后可自行缓解［13］。为了评价SLIT对儿童吸入性变应原引起的疾病的临床疗效及安全性，通过PubMed搜索在2005年10月至2007年5月期间发表的有关SLIT所有随机、双盲、安慰剂对照研究。关于SLIT的有效性共搜集到24项研究，包括1 208名患者，总体研究表明，SLIT能够有效降低哮喘的发作次数，患者症状评分和药物评分都明显改善；关于SLIT的安全性共搜集到66项研究，包括4 378名患者，研究表明，SLIT相对于SCIT安全性高，没有发现严重不良反应，尤其是在5岁以下的儿童中也具有很高的安全性。2009年一篇关于舌下含服标准变应原含片对253名5～16岁的儿童进行治疗的临床试验中［8］，试验组患者的症状和用药情况比安慰剂组明显下降，未发生严重的和全身性的不良反应，最常见的不良反应是咽喉和口腔瘙痒，但一般比较轻微；Rodríguez Santos O［14］在2～5岁过敏性鼻炎和哮喘儿童给予SLIT治疗时也得到了类似的结果。4国内SLIT研究现状SLIT在国外应用只有二十几年的时间，国内起步较晚，1999年才见首次报道［15］，而且所用产品多为医院制剂，缺乏双盲、多中心研究。进入21世纪，关于SLIT的文献报道逐渐增多。其中浙江我武生物科技有限公司自主研发的舌下脱敏药物“粉尘满滴剂”采取了严格的标准化变应原，进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，结果显示舌下含服标准化的“粉尘螨滴剂”对过敏性哮喘和变应性鼻炎患者进行特异性免疫治疗，可显著改善变应性鼻炎患者的症状，减轻轻中度过敏性哮喘患者的症状。相关的免疫学机制主要涉及：明显增加血清中sIgG4的含量［13，1617］，降低sIgE的水平；减少Th2的细胞因子IL4的分泌，而显著增加IL2、IFNγ的水平。说明脱敏治疗使变应原特异性应答从Th2转移到Th1，调节了Th1/Th2细胞之间的平衡［18］。多项研究均证实该药物治疗安全，不良反应较少。由于SLIT对患者几乎没有侵袭性，易于在家中用药，患者依从性高，长期诊疗也容易被患者（尤其是儿童）接受。但必须强调的是SLIT应该与其它治疗方法结合应用，以便更好的提高免疫治疗的成功率。5目前存在的主要问题目前，绝大多数学者都比较认可SLIT的效果，但其起效时间慢，一般在治疗后1～3年才能取得疗效，尤其是其免疫学机制还没有像SCIT那样基本明确，而且SLIT从临床应用至今也不过二十几年的时间，时间比较短，还有一些问题需要进一步研究和澄清。当前存在的问题主要有：（1）变应原标准化问题：现在临床上的变应原主要为天然变应原的直接提取物，成分大多是蛋白质，批次间差异较大；另外国际上也缺乏一个可靠的、对变应原活性进行检测的标准。（2）有效剂量的确定：SLIT还没有一个固定的用药标准，现阶段只能用SCIT的剂量作为参考，且变化范围较大，大约是皮下注射的100～1 000倍。（3）临床机制：SLIT的临床机制还没有完全搞清楚，需要进一步的研究。（4）大部分的临床试验尚缺乏其治疗结束后长期疗效及安全性方面的跟踪资料。（5）由于治疗时间长达3～5年，对于患儿及其家长还存在长期使用的依从性方面的问题。【参考文献】1］Morris DL.Use of sublingual antigen in diagnosis and 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