肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展医学论文.doc

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肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展_医学论文关键词：肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)急性脑血管病(ACVD)多器官衰竭(MOF)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史，但随着生物技术的飞速发展，RAAS新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认，近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生，加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS的研究现状、RAAS与急性脑血管病(ACVD)及其并发的多器官衰竭(MOF)的研究进展做一综述。1RAAS研究现状及其在体内分布RAAS主要由两个酶(肾素和血管紧张素转换酶)及一个底物(血管紧张素原)和若干产物组成。经典概念认为，RAAS属于内分泌系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，可催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ(AT-Ⅰ)，AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE)降解为AT-Ⅱ，AT-Ⅱ及其产物AT-Ⅲ还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用，而且也是循环血压及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-Ⅱ来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的〔2，3〕。近年来的研究证实，大多数AT-Ⅱ靶组织不仅含AT-Ⅱ受体，而且也含有所有生成AT-Ⅱ的必要成分，于是学者们提出局部组织RAAS的概念，并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实〔4〕。研究表明，组织RAAS的基因转录和表达，并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原，而是一个独立的系统〔4〕。1.1肾素是一种糖基化的单链蛋白酶，它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-Ⅰ，肾素mRNA在体内广泛分布，但以肾脏为主。动物实验显示，在脑和心血管系统，肾素mRNA的表达水平较低，但却可大量摄取肾素原，从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾素。因此，局部组织的肾素可来自血液，也可自身合成，但可能以前者为主。肾素的基因表达受多种因素的控制，低钠及β肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达，而AT-Ⅱ可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质——肾素结合蛋白(RnBP)，可与肾素分子结合成异源二聚体，抑制肾素的活性，但它不能分泌出细胞，为细胞内肾素的调节蛋白。1.2血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白，主要由肝脏合成。肝脏含有的血管紧张素原mRNA最多，其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原mRNA水平，AT-Ⅱ对其基因表达也有正反馈作用，胰岛素则起抑制作用。1.3AT-Ⅱ是RAAS的主要成分〔5〕，在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来，在组织中除了肾素和ACE，还可在另外一些酶的作用下，由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ〔6〕。AT-Ⅱ具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用，是通过AT-Ⅰ受体而实现的。AT-Ⅰ受体又可分为AT-ⅠA和AT-ⅠB2个亚型，AT-ⅠA受体主要存在于血管，也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达；而AT-ⅠB受体主要存在于肾上腺，也可在垂体和肾脏表达，可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来，又陆续发现AT-Ⅱ、AT-Ⅲ、AT-Ⅳ受体，但其具体功能尚不清楚。除了AT-Ⅱ以外，最近还发现AT-Ⅰ～Ⅶ也是RAAS新成员，它有独立的转换酶系统，而且与AT-Ⅱ作用不同，可引起血压的下降。AT-Ⅰ～Ⅶ作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子，来调节血压的相对恒定。2中枢神经系统内的RAAS用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在，而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高〔5〕。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构，从第三脑室前腹侧区(AV3V）延伸到穹隆下器官(SFO)，其次是极后区，它与孤束核关系较为密切〔6〕。研究表明，血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官，特别是SFO；而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元，其神经末梢分布于正中隆起的外层，而细胞体则在室旁核和室上核〔7〕。作为一种中枢神经系统(CNS)的肽类递质或调节因子，AT-Ⅱ可参与多种生理功能的调节。2.1调节水和电解质的平衡：向动脉、脑室或静脉内注入AT-Ⅱ均能产生致渴效应；但毁损SFO，切断血浆AT-Ⅱ的作用位点，向脑室内注入AT-Ⅱ仍能引起口渴，同时尿钠排泄增多〔8〕。2.2AT-Ⅱ的中枢加压作用：实验证明，向脑室注射微量AT-Ⅱ可使脑血管阻力增高，脑血流量减少。作用可通过以下途径实现：①AT-Ⅱ可直接收缩血管，其作用可达去甲肾上腺素的10倍，并可被AT-Ⅱ拮抗剂阻断〔7，9〕；②AT-Ⅱ的直接加压作用：孤束核是调节心血管活动重要中枢整合部分，已发现AT-Ⅱ能神经纤维、AT-Ⅱ及其受体在孤束核中存在；③AT-Ⅱ可兴奋交感神经中枢；④刺激下丘脑释放血管加压素(AVP)，引起血管收缩。2.3刺激下丘脑及垂体分泌其他激素，如AVP、促肾上腺皮质激素(ACTH)、催产素、前列腺素、心钠素(ANF)等，其确切机制尚待探讨〔10，11〕。2.4AT-Ⅱ与ANF的相互拮抗作用：AT-Ⅱ与ANF从外周到中枢，彼此拮抗，相互影响，从而对水、电解质平衡、心血管功能和血压实现调控作用〔12〕。3RAAS的调节3.1循环RAAS的调节情况如图1。3.2关于局部组织RAAS的具体调节机制目前研究较少，一般认为局部RAAS的变化可能基于循环RAAS的调节，组织中的肾素和血管紧张素原可来自组织自身或血浆运送，而对脑和脊髓而言，局部合成的有关成分可能是AT-Ⅱ的主要来源〔4〕。局部脑组织RAAS含量较高部位的血脑脊液屏障较薄弱，故血液中的肾素和血管紧张素原可在这些部位入脑，参与脑组织RAAS的合成；同时血液及脑组织中的AT-Ⅱ可在此类部位相交通，参与外周及中枢调节。因此，生理状态下，循环RAAS与局部RAAS既相互独立又相互联系，处于动态平衡中；然而脑血管病急性期，下丘脑及垂体出现不同程度的病理改变，并呈激素释放后的变性反应，同时血脑脊液屏障也出现不同程度的损害，这就使ACVD时脑组织AT-Ⅱ通过破损的血脑脊液屏障进入血液循环成为可能，从而使血浆及脑脊液(CSF)中AT-Ⅱ均显著升高，并呈一定相关性。4RAAS与脑水肿脑水肿是ACVD患者共同的并发症，也是主要的死亡原因。研究发现，动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-Ⅱ含量升高，并与脑组织中的含水量呈现同步性变化，都在损伤48～72小时至高峰〔13〕。AT-Ⅱ具有刺激饮水、增加摄盐、升高动脉血压、增加加压素和ACTH分泌的作用，脑损伤后AT-Ⅱ的变化，不仅不利于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复，而且加重脑组织的缺血性损害。推测这可能是ACVD患者脑水肿的形成及发病后3～7日时脑水肿加重的原因。5RAAS与脑血管病许多研究表明，脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛缩酶(ALD)均升高，3日左右处于高峰，7～14日逐渐恢复正常〔9，14〕，并且与病情轻重、病灶部位、病灶大小、是否有颅内高压、是否合并糖尿病、高血压、高血脂等有关。总之，病情越严重，RAAS的变化越显著。RAAS的变化机制有以下几种可能：①脑血管病急性期，AT-Ⅱ应激性增高，这可能与循环血容量减少，交感神经兴奋有关〔7〕；②RAAS的变化与病变部位有关，病灶位于基底节、内囊和间脑者，血浆中AT-Ⅱ的浓度显著高于皮质及皮质下者，这可能与病灶位于中线、接近下丘脑有关，此处正是AT-Ⅱ及其受体分布最多的脑区，ACVD后下丘脑垂体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害，使脑组织增多的AT-Ⅱ进入血液循环；③ACVD后增多的ANF与AVP刺激RAAS的生成；④高血压时，在中枢及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高，ACVD后其含量变化更为显著，可能是由于血脑脊液屏障的破坏，脑组织释放入血液及脑脊液的AT-Ⅱ增多所致。总之，目前关于脑血管病后RAAS的变化尚无定论，其变化的具体机制还不清楚，有待于进一步探讨。6RAAS与ACVD引起的MOF MOF是影响ACVD预后的最重要因素，病死率高达60％～80％〔15〕。ACVD引起的MOF有以下特点：①发病年龄偏高；②发生率高，病死率高；③诱发因素多为感染和药物；④其发生与病损部位、大小、是否靠近下丘脑有关，ACVD并发MOF首推脑出血；⑤首先发生衰竭的器官多为脑，其次为肺脏；⑥3个以上器官同时受累者居多。然而目前关于ACVD诱发MOF的机制尚不清楚，可能与以下因素有关。6.1ACVD诱发MOF者年龄偏高，这与老年患者脏器储备功能减退、代偿能力下降有关。6.2脑的各级中枢都有调节植物神经及内分泌的功能，脑组织受损，引起植物神经和内分泌功能紊乱，影响其他脏器的功能，导致MOF。6.3下丘脑受损者易导致MOF，这可能是由于下丘脑-垂体功能及植物神经双重调节紊乱造成的。6.4ACVD并发MOF者首推脑出血，这可能是由于脑出血或颅内压急剧增高，脑缺血缺氧，引起脑水肿及脑疝，直接导致脑功能障碍。6.5继发感染为MOF的重要诱因。6.6药物的不合理利用等医源性因素也易导致MOF。然而关于ACVD并发MOF患者体内RAAS的变化，目前国内外尚未见报道。有学者通过内科疾病所致MOF的研究结果推论，ACVD并发MOF患者血浆AT-Ⅱ及ALD含量升高，而PRA则升高不显著；但随衰竭器官的增多，AT-Ⅱ水平逐渐下降〔15〕。其变化机制可能为：MOF时血流动力学障碍及环境的紊乱，导致组织缺氧，引起交感神经兴奋，激活循环RAAS，导致AT-Ⅱ及ALD的升高。而升高的AT-Ⅱ及ALD对肾小球旁细胞产生负反馈，使PRA不致过度升高。AT-Ⅱ及ALD的升高是机体在应激状态下的代偿反应，对于维持MOF患者已经受损的心血管功能和血容量有一定程度的保护作用。但这种代偿反应并不是无限制的，随着衰竭器官数目的增多，机体应激能力逐渐下降，导致AT-Ⅱ逐渐减少。综上所述，RAAS不仅是调节水和电解质代谢、维持循环血压的重要系统，亦在脑血管病及诱发MOF的发生发展中起着重要作用，尤其是脑组织RAAS，更是有着重要的病理机制。因此，监测RAAS在脑血管病及其并发MOF患者的变化规律，可了解脑血管病转归和预后及早期防治MOF的发生，从而指导临床治疗。参考文献：〔1):KiforI,MooreTT,FalloF.Potassiumstimulatedangiotensionreleasefromsuperfusedadrenalcapsulesandenzymaticallydispersedcellofthezonaglomerulosa.Endocrinology,1991,129(2):823-831.〔2〕张志文，易声禹，章翔．实验性脑损伤后心房肽及血管紧张素Ⅱ的变化及其意义．中华医学杂志，1994，9：545-547.〔3〕KiforI,MooreTT,FalloF.Theeffectofsodiumintakeonangiotensincontentoftheratadrenalgrand.Endocrinology,1991,128(3):1277-1284.〔4〕InagamiT,Rinininthebrainandneuroblastomacells:anendogenousandintracellularsystem.Neuroendocrinology,1982,35(6):475-482.〔5〕CampbellDJ.Tissuerenin-angiotensionsystem:sitesofangiotensionformation.JCardiovasdcPharmacol,1987,10(Suppl7):S1-S8.〔6〕夏钦贵．局部肾素血管紧张素系统对心血管功能的调节作用．生理科学进展，1994，25(1)：95.〔7〕彭英，黄如训，李湘平．高血压性脑梗塞急性期血浆和脑脊液心钠素、血管紧张素及精氨酸加压素变化及其意义．中国危重病急救医学，1995，7(3)：145-146.〔8〕ReidIA.Therenin-angiotensionsystemandbodyfunction.ArchInternMed,1985,145(8):1475-1479.〔9〕HanTS.Antibodymicro-injection:anewapproachforstudyingthefunctionsofneuropeptides.ChinMedJEngl,1987,100(6):459-464.〔10〕GoctzKL.Physiologyandpathophysiologyofartrialpeptide.AmJPhysio,1988,254(1):E1.〔11〕HumphreysMH,LinSY.Peptidehormonerandtheregulationofsodiumexcretion.Hypertension,1988,11(5):397.〔12〕SaperBC.Atriopeptin-immunoreactivenearonsinthebrain:presenceincardiovascularregulatoryareas.Science,1985,227:1047.〔13〕ReidIL,RubinPC.Peptidesandcentralneuralregulationofthecirculation.PhysiologicalRev,1987,67(3):725.〔14〕周武，于步润．脑梗塞患者血浆内皮素与肾素血管紧张素系统动态观察．脑与神经疾病杂志，1990，16(4)：199.〔15〕罗南辉，黄献章，邹风泉．内科急症中多器官衰竭的肾素血管紧张素系统变化．中国危重病急救医学，1995，137(6)：374-376.