甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及中药对其的干预_药学论文【摘要】目的对甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及相关中药对其干预的资料进行综述。方法对近年国内外相关文献进行归纳、介绍。结果过量甲状腺素（L-Thyroxine,Thy）能引起心肌肥厚，其作用机制复杂，不仅有激素对心脏的直接作用，也介导了Ca2+的转运，产生氧自由基，使ATP耗竭并与激活肾素血管紧张素系统、增加肾上腺素能受体表达等有关，其所引起的心肌肥厚是一种缺氧缺血性的特殊肥厚。已初步发现有些中药和中药复方具有拮抗甲状腺素和防治心肌肥厚的作用。结论对甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制及开发确定有疗效的抗甲状腺素和抑制心肌肥厚的中药还需深入研究。【关键词】甲状腺素；心肌肥厚；作用机制；中药The Mechanism of Thyroxin Induced Myocardial Hypertrophy and the Intervention of Chinese Herbs Abstract：ObjectiveTo review the mechanism of thyroxin inducing myocardial hypertrophy and the intervention of Chinese herbs on it.MethodsThe correlative documents published in recent years were summarized.ResultsMyocardial hypertrophy can be induced by excessive L-Thyroxine.The mechanism is complex,including the direct impact of the hormone on the heart and the transportation of Ca2+,which results in producing oxygen free radicals and the consuming of ATP.L-Thyroxine accelerates myocardial hypertrophy process by stimulating rennin-angiotensin system and increasing the expression of adrenal receptors as well.The myocardial hypertrophy is special,accompanied by hypocia and ischemia.Some Chinese traditional herbs and compounds have shown their antithyroid functions including inhibition of the process of myocardial hypertrophy.ConclusionFurther researches must be done to investigate the mechanism of thyoroxin inducing myocardial hypertrophy and develop valuable Chinese traditional drugs or compounds against it.Key words：Thyroxin;Myocadiac hypertrophy;Mechanism;Chinese herbs甲状腺功能亢进症（即甲亢）是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多所致的一种常见内分泌系统疾病，以高基础代谢率症候群和高儿茶酚胺敏感性为特征，患者常伴有心动过速、心律失常、心脏肥大等心脏病变，严重者出现充血性心力衰竭。甲状腺素制备的心肌肥厚动物模型符合甲亢性心脏病的病理特点。心肌肥厚、心室重构，不仅表现为心肌细胞实质成分的肥大，还有心肌间质纤维化和血管结构的变化。心肌细胞的肥大使其合成蛋白质的能力增加，肌小节并联或串联增加，从而引起心室壁增厚、心腔扩大、左心室重量增加；心肌间质纤维化是指间质成纤维细胞的肥大增生及其合成的胶原含量增加，间质纤维化限制心肌细胞的伸缩，对心脏舒张功能的影响较心室重量的增加更为重要。由于出生后不久人心肌细胞就失去分裂的能力，所以成人心肌细胞只能以肥厚来适应负荷的过度增加。一般认为心肌肥厚初期是对心脏负荷增加的适应性改变，以平衡心肌应激的增加，长期的负荷应激终致不良性肥厚，但现有一些学者认为心肌肥厚即使在早期也是一种有害的反应［1］。心肌肥厚是危害心血管的重要因素之一，会增加发生其他心血管病的危险，如冠心病、充血性心衰、中风等，易造成病人死亡或猝死［2］。甲状腺素是甲状腺分泌的激素。主要有甲状腺素，又称四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），两者都是低分子的含碘氨基酸。甲状腺素的生理作用十分广泛，影响机体的生长发育、组织分化、物质代谢，并涉及到神经系统、心脏等多种器官、系统的功能。心脏受多种激素调节并可发生重构。近年来，随着研究深入，人们逐渐认识到甲状腺素在心肌重构中所起的作用。本综述目的在于探讨甲状腺素引起心脏肥厚的作用机制及中药对其干预的效果。从细胞和分子水平分析，心肌肥厚可分为3个环节：胞外的肥大刺激、胞内的信号传导及核内基因转录的活化，最终诱发细胞发生肥大变化。甲状腺素能通过多种途径诱发心肌缺血性肥厚和ATP耗竭，其所引起的心肌肥厚是一种特殊的肥厚。1甲状腺素性心肌肥厚的特点和表现1.1对心室形态结构的改变1.1.1左心室呈现向心性肥厚甲状腺素能引起心室重量的增加。Basset等［3］发现实验性甲状腺机能亢进大鼠的左心室舒张末期后壁和中隔的厚度增加，表现为左心室的向心性肥厚。Hu LW等［4］观察到左心室壁厚度与左心室腔体积比有轻微的增加，这些发现都提示了甲状腺素造成的左心室肥厚是一种向心性肥大。1.1.2右心室肥大更为明显甲状腺素引起的心肌肥大在左右心室增加的重量比例是不一致的。Gerdes等［5］和Hu LW等［4］都通过实验证明了甲状腺素造成的心肌肥大右心室比左心室增大得更为明显，右心室压比全身血压增加的比例更为显著。通过这些研究我们推测血液中甲状腺素水平的升高可能更多地影响到肺动脉，肺动脉高压引起右心室肥大。1.2心肌结构发生损伤性病理改变甲状腺素引起的心脏肥大主要是心肌细胞宽度的增加引起的，并没有伴随明显的心肌纤维化。但发现心肌肌纤维排列紊乱，溶解断裂，线粒体明显肿胀，嵴断裂溶解消失［6］。给予T3在体外能引起成纤维细胞的增殖［7］，甲状腺素能促进心肌成纤维细胞的增殖能力，但在T4引起的心肌肥厚模型中，胶原沉着无增加［8］。这可能与心肌胶原网络骨架受损有关，甲状腺素特别抑制了细胞骨架蛋白质和胶原I型基因的表达，并不使心肌纤维细胞肥大。最新的研究发现［9］，给予甲状腺素的大鼠心肌组织中毛细血管的密度相对于正常组动物明显下降，尽管急性给予甲状腺素并不能引起毛细血管数量的增长和上皮细胞的增殖，但能引起血管内皮生长因子－A（VEGF－A）mRNA和蛋白表达的显著提高，提示我们急性给予甲状腺素引起的心肌肥厚先于心肌中毛细血管生成进程之前。肥大心肌持续处于慢性缺血状态，同时又缺少按比例相应增加的毛细血管网，这种慢性进行性的心肌损害最终导致心脏扩大及充血性心力衰竭。2甲状腺素引起心肌肥厚的作用机制2.1对心脏的直接作用甲状腺素直接作用于细胞核内的甲状腺素受体(TR)，TR以受体同源二聚体或与其他核蛋白构成杂二聚体的形式同靶基因上特异的甲状腺素应答元件(thyroid hormone reaction element，TRE)相连，甲状腺素通过影响TR与靶基因的亲和性，调节靶基因的表达［10］。心肌细胞上T3的浓度比血浆中高得多［11］，TR连接T3反应成分到反应基因上,促进α2肌球蛋白重链(α2－MHC)的表达，增加DNA的转录，蛋白质合成增加［12］。2.2激活肾素血管紧张素系统（RAS）肾素－血管紧张素系统（RAS）是心肌组织局部的一个开放式内分泌系统，其生物学活性受到交感神经、心肌代谢状态和力学环境等诸多因素的影响。局部的RAS在甲状腺素引起心肌肥厚的发展进程中起了主要的作用［13］。甲状腺素激活了循环和组织中的RAS，在体内［14］和离体实验［15］中均发现甲状腺素直接刺激了肾素mRNA，加速了血管紧张素原的合成和分泌，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成增加，同时AngⅡ受体数目上调。AngⅡ是肾素血管紧张素系统的主要效应激素，对心室重构起着核心的作用，局部的AngⅡ水平对重构起了决定性的作用，AngⅡ能增加细胞DNA和RNA的含量及代谢转换，增加细胞内蛋白质合成，可使心肌细胞增生、肥大，促进心脏重构肥厚。它的促肥厚作用起始于它和特异受体（如AT1受体）的结合，再经受体后的信号转导通路而完成。2.3增加肾上腺素能受体的表达甲状腺素对儿茶酚胺等激素的作用能产生重要影响，当循环中存在大量甲状腺素时，可增加β肾上腺素能受体表达，促进心肌β受体数目上调及提高其对儿茶酚胺的敏感性［16］，儿茶酚胺与细胞表面受体结合后，经G蛋白活化腺苷酸环化酶，激活效应器官。虽然甲亢时表现高肾上腺素能状态，但血浆中儿茶酚胺浓度却正常或降低；而甲低时血浆儿茶酚胺浓度却增高，神经末梢去甲肾上腺素(NE)释放增加。这种矛盾现象说明甲状腺素是通过增加儿茶酚胺敏感性而发挥作用。2.4胞内钙离子超载及其所依赖的信号转导通路钙信号是心肌肥大发生的中心环节，无论是超负荷还是神经体液因素导致的心肌肥厚，均涉及胞浆Ca2+稳态失衡。肌浆网的Ca2+-ATP酶、Ryanodine受体、L型钙通道、NCX等钙调蛋白功能的正常是维持胞内钙稳态的重要保证，任何一个调控因素的异常均可导致钙稳态的破坏并进一步导致心力衰竭。甲状腺素对肌浆网的作用，主要是增加肌浆网钙泵活性，使钙离子舒张期转运增加。同时，甲状腺素能激活RAS，导致局部AngⅡ生成增加，AngⅡ与心肌细胞膜AT1受体结合，激活钙通道使细胞外钙内流，造成心肌细胞内钙超载。胞内Ca2+浓度升高引起蛋白激酶C(protein kinasec．PKC)活化［17］，活化的PKC一方面可直接转位入核，调节核内基因表达，另一方面它还可在胞浆内通过活化Raf-l而激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)进而调节核内基因表达，促进蛋白质合成，诱导心肌细胞的肥大。所以，甲状腺素依赖的PKC的改变将会对细胞的生理及病理功能产生很大的影响［18］。2.5氧化应激作用L-Thy诱导的心肌重构具有缺血缺氧性损伤的特点，实验发现［19］给予L-Thy后大鼠心肌线粒体中SOD活性降低，MDA含量升高且心肌线粒体中Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活力均显著升高。刘青等［20］证明L-Thy可激活血管内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶，氧化黄嘌呤或次黄嘌呤产生超氧阴离子自由基造成细胞脂质膜受损，使氧自由基产生增加。同时体内SOD，GSH—Px等抗氧化系统清除氧自由基能力减弱，导致氧自由基堆积。氧自由基可致线粒体结构破坏和功能障碍，Thy诱导心肌细胞大量合成ATP酶(包括Na+,K+-ATP酶和Ca2+,Mg2+-ATP酶)，ATP大量水解，心肌能量缺乏,由此加重了心肌缺血程度。同时，Ca2+超负荷与氧自由基的产生又有一定的关系。Ca2+本身以及与其胞浆受体钙调蛋白结合后，激活蛋白酶、磷脂酶及粒细胞，产生白三烯、血栓素等促进氧自由基的生成，氧自由基可使膜脂质过氧化，膜通透性增加，导致更多的钙离子由胞外进入胞内，胞浆超负荷的钙又促进氧自由基的产生，形成恶性循环。Ca2+超载在心肌肥厚发展中起着非常重要的作用，而氧自由基可通过多种途径使Ca2+浓度升高，进一步加重钙超载［21］。这些改变都进一步加重脂质过氧化反应，形成恶性循环促进心肌肥厚的发生及发展。近年来有文献报道［21］，氧化应激也可通过激活转录因子家族介导心肌肥厚，参与心肌肥厚的发生发展过程。3中药对甲状腺素引起心肌肥厚的影响中医学辨证甲亢属阴虚阳亢，由于气滞痰凝、虚风内动、肝脾血虚、肝火亢盛、心肝阳虚、心气不足、阴竭阳脱而导致惊悸眠差、多汗、疲乏、怕热等。许多学者进行了大量的临床研究，亦进行了许多动物实验方面的研究，为深入探讨中医药治疗甲亢的作用机制提供了理论依据。3.1单味药的研究3.1.1龟板［22］能降低甲亢大鼠血清中升高的甲状腺素(T4)水平，减慢心率，降低血浆皮质醇含量，升高血清IgG含量，降低血浆黏度，还能降低整体耗氧量及红细胞膜上Na+，K+-ATP酶活性，增加体重。3.1.2知母知母及知母皂苷元能明显增加甲亢小鼠体重，同时能降低甲亢模型动物的耗氧率，还可使甲亢小鼠升高的βAR-cAMP系统反应性降低至趋向正常。3.1.3地黄［23］地黄对缺血细胞线粒体及其Ca2+转运酶具有保护作用，可使细胞线粒体避免缺血损伤和ATP耗竭。3.1.4穿山龙现代药理研究证实，穿山龙含多种甾体皂苷，进入机体后可转化为甾体激素，而甾体激素可以影响甲状腺激素的合成与释放。王庆浩等［24］的实验结果证实，中药穿山龙具有抗甲状腺，降低T3,T4的作用。3.1.5芍药总苷［25］芍药总苷对L-Thy所致大鼠心肌肥厚有明显的逆转作用，抑制心肌中过度激活的Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性，既减少心肌中ATP酶的消耗，又恢复胞内阳离子Na+，K+，Ca2+等的平衡。上述作用均与对抗氧化应激的作用相关，亦是它能逆转心肌重构的机制之一。3.1.6荞麦花总黄酮［26］荞麦花总黄酮能明显减轻L-Thy所致心肌肥厚大鼠的心脏重量指数、缩短心肌纤维直径，减少心室总蛋白，RNA以及心肌Ca2+，AngⅡ的含量并降低肾素活性。3.1.7丹参酮ⅡA磺酸钠［27］通过增加冠状动脉流量，增加心肌充足的氧供应，保护ATP酶活性，纠正心肌细胞内异常的钙代谢，减少细胞内Ca2+超载，对心肌起到保护作用。3.1.8水杉总黄酮［28］能明显减少心脏重量，缩短心肌纤维直径，减少心室蛋白质及RNA含量，降低心室Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性。此外，白芥子祛痰散结，药理研究证实其含疏基化合物，有抗甲状腺作用。黄芪不仅显著地改善症状，且对降低血清T3，T4含量和改善亢进的甲状腺功能均具明显效果。龙胆［29］、雷公藤多苷［30］等均证实具有治疗甲状腺机能亢进的作用。3.2复方研究3.2.1六味地黄汤［22］以地黄为主药的六味地黄汤对L-Thy诱发的肥厚性心肌病具有治疗作用，可降低缺血心肌细胞MDA含量和升高SOD活性。3.2.2益气养阴方［31］能较明显降低甲亢大鼠的血清T4的水平，明显降低MAPK的表达，说明中药在对抗信息传递的治疗中具有重要的作用。3.2.3甲心安煎剂［32］药物组成：麦冬30 g，人参、海藻、昆布各15 g，玄参、生牡蛎、鳖甲、丹参、川芎各20 g。甲心安煎剂具有益气活血、软坚散结功效，故可治疗气虚血淤痰结之心悸，胸闷。其中人参、麦冬可显著降低血浆中AngⅡ浓度，防止心室重构。丹参、川芎可调节内皮素及降钙素代谢平衡，扩张血管，减轻心脏负荷，也可防止心室重构。海藻、鳖甲、牡蛎能减少细胞间质的I型胶原，并能促进基质蛋白酶的基因表达，促进胶原降解，并且I／Ⅲ型胶原比例较优化。故该药可防止甲状腺素引起的心肌肥厚及心室的重构。此外，地冬鳖甲煎剂、石麦清液等［33］都证实能对抗甲状腺素引起的心肌肥厚。4小结过量甲状腺素可促进心肌细胞mRNA和蛋白质的合成，使氧化磷酸化解偶联，ATP合成下降，而细胞氧耗却依然旺盛，最终导致心肌缺氧缺血性肥厚。其作用机制复杂，不仅有激素对心脏的直接作用，也介导了Ca2+的转运并与AngⅡ，儿茶酚胺等神经内分泌因子有关，其所引起的心肌肥厚是一种特殊的肥厚。中医中药改善甲状腺素所致心肌肥厚确有疗效，但研究报道数量有限，作用环节还不十分清晰，机制分析还不够深入，提示人们可以进一步深入研究，开发出确有疗效的，具有抗甲状腺素和抑制心肌肥厚的单味中药或复方。【参考文献】［1］Katz AM.The Hypertrophic Response:Programmed Cell Death.In：Heart Failure．Pathophysiology，Molecular Biology，and Clinical Management［M］．Baltimore,MD：Lippincott Williams＆Wilkins.2000:173．［2］Kahan T．The importance of left ventricular hypertrophy in human hypertension［J］．J Hypertens，1998，16(Suppl 7)：23．［3］Basset A,Blanc J,Messas E,et al.Renin-angiotensin system contribution to cardiac hypertrophy in experimental hyperthyroidism:an echocardiographic study［J］.J Cardiovasc Pharmacol 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