羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎临床医学论文.doc

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羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎_临床医学论文【摘要】目的观察羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。方法选择2005～2007年108例类风湿关节炎患者，诊断均符合美国风湿病学会诊断标准。随机分为治疗组和对照组，治疗组给予羟氯喹联合甲氨蝶呤（MTX）治疗，对照组甲氨蝶呤联合硫氮磺胺吡啶治疗，观察患者关节症状改善程度、血沉变化情况以及药物副作用。结果第4周时治疗组患者关节症状改善53.2％，明显高于对照组的39％（P＜0.05），并且第4周时治疗组有效率为61％，明显高于对照组的42％（P＜0.05），此外，对照组导致较高的血清谷丙转氨酶和血清谷草转氨酶，而治疗组的这两个值较低。在不良反应发生方面，治疗组发生率为7.14％，对照组发生率为13.46％。结论羟氯喹和甲氨蝶呤联合应用能较好地缓解症状，缩短患者症状改善的时间，且不良反应发生率低，患者耐受性好。【关键词】关节炎；类风湿；临床疗效；羟氯喹类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病［1］。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎，最终导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者生活。其病理特点为关节滑膜炎症［2］。笔者采用羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎，并进行为期2年的观察，取得一定疗效，现报告如下。1资料与方法1.1一般资料共选择2005年3月～2007年3月诊断明确的108例中、重型RA患者，治疗组56例，其中男16例，女40例，年龄25～71岁，平均（41.3±13.4）；对照组52例，其中男14例，女38例：年龄21～70岁，平均（40.9±12.3）；病程最短3个月，最长8年，平均（2.32±1.55）年。无严重心、肝、肺、肾等重要器官病变，无活动性溃疡病病史，无孕期及哺乳期患者。1.2治疗方法治疗组：羟氯喹200 mg，每日2次，口服，甲氨蝶呤7.5 mg口服，每周1次；对照组：甲氨蝶呤15～20 mg每周1次，柳氮磺胺吡啶0.25 g，每日3次，每周增加0.5 g,渐至1.0 g，每日3次后维持服用。所有患者在治疗开始可同时使用非甾体抗炎药或小剂量激素泼尼松［10 mg/（m2·d）］，叶酸、钙剂、胃保护剂等对症治疗。1.3观察指标治疗过程中记录关节肿胀数、关节压痛数和指数、血沉、C-反应蛋白、类风湿因子及血、尿常规、肝肾功能。6个月查关节X线片。每3个月进行1次眼科检查（视力、眼底检查、视野检查），所有的不良反应按照轻、中、重度进行分级，出现不良反应者，白细胞和转氨酶值异常按下列标准分级。白细胞计数3.0～3.9×109／L为轻度，2.5～2.9×109／L为中度，<2.4×109／L重度。转氨酶值为41～79 u/L轻度，80～119 u/L中度，120≥u/L为重度。1.4疗效评定标准以疗效平均指数（EAI）进行评价，计算每个患者的EAI。EAI以“％”表示。计算公式：EAI＝治疗单项指标改善百分数之和除以项目总个数。临床缓解：治疗后EAI改善≥90％；显效：治疗后EAI改善≥60％；有效：治疗后EAI改善≥30％；无效：治疗后EAI改善<30％或出现负值（加重）；有效率=（临床自愈＋显效＋有效）病例数/总病例数×100％。1.5统计学方法计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。2结果2.1两组试验总体疗效比较治疗4、8、12周治疗组有效率（61％、71%、86%）分别明显高于对照组（42％、56%、69%）（P＜0.05），16周治疗组有效率高于对照组，两组的疗效比较差异无统计学意义。见表1～4。2.2两组血沉下降平均值比较治疗初期治疗组血沉下降程度即高于对照组，在整个过程中，治疗组血沉下降程度均高于对照组（图1）。表1治疗4周后两组疗效比较表2治疗8周后两组疗效比较表3治疗12周后两组疗效比较2.3其他情况108例中有10例骨质疏松并见有骨侵蚀边缘，骨密度显著增加，9例呈静止状态，15例关节破坏有进展。2.4不良反应治疗组4例出现腹泻（轻度），可不给予治疗，血常规和血生化检查无异常。对照组2例出现纳差，5例肝功能异常，其中2例血清谷丙转氨酶（159 u/L）和血清谷草转氨酶（206 u/L）增高，3例保肝治疗后恢复正常，2例在保肝治疗基础上，药物减量后恢复正常，血常规均无异常。治疗组无一例眼毒性反应。3讨论观察结果显示HCQ与MTX联合应用患者耐受良好，所有临床指标均有改善，包括关节指数、肿大、发炎关节数目、晨僵时间、活动疼痛、休息痛和Dixon指数有明显改善（P=0.05）。不仅仅在4个月内显著改善了RA的临床指标和试验参数，而且羟氯喹维持治疗确实可有效防止复发。在第4周的患者关节症状改善50％，明显高于对照组的30％（P＜0.05），并且第4周时治疗组有效率61％明显高于对照组42％（P＜0.05），提示能较好地缓解症状，缩短患者症状改善的时间，另外，在治疗早期应用能较大幅度的降低血沉。不良反应：治疗组仅出现轻度腹泻，发生率低（7％），无一例发生视网膜损害，而对照组部分患者出现了肝功能的异常，提示对照组剂量大时不良反应发生率较高。RA是一种以多关节、滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，其发病机制至今尚不清楚，可能是在感染及环境因素影响下，易感个体出现免疫功能紊乱，导致发生病理改变。经多年的临床研究，MTX治疗RA的疗效得到了广大风湿病学者的认同，作用于不同靶点的慢作用抗风湿药物联合治疗RA已是多数风湿病医生的共识，但具体药物、剂量联用的疗效及安全性有待观察。然而MTX的副作用往往造成患者不能耐受而中断治疗，常见的副作用主要是消化道症状和肝功能损害［3］，个别还可导致肺纤维化［4］。HCQ作用广泛，能够通过抗炎、调节免疫系统，影响细胞因子的释放等机制发挥抗风湿作用。而Fires［5］等发现在MTX治疗中，使用HCQ能消除MTX引起的肝酶异常。临床应用比较安全，其副作用与每日的最大剂量相关。绝大多数的不良反应可自发缓解或减少药量后消失。视网膜病变为其最严重的副作用，几乎是不可逆的，几项研究均发现视网膜损害与剂量相关。多中心研究证明HCQ眼毒性仅为0.08％，可疑毒性为0.4％，而每日剂量小于400 mg无一例有眼毒性出现，肝肾功能正常，每半年常规眼科检查。小剂量HCQ（200～400 mg/d）与超过400 mg/d的剂量相比作用无明显下降而副作用明显减少。【参考文献】1张乃峥.临床风湿病学.上海：上海科学技术出版社，1999，118.2谢其病.风湿病诊疗手册.北京：人民卫生出版社，2000.3 Tett SE,Cutler DJ,Day RO.Bioavailability of hydroxychloro-quinetablets assessed with deconvolution techniques.J Pharm Sic,1992，81：155.4 McChesney EW.Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate.Am J Med,1983，75（suppl 1）:11.5 McCarty DJ,Carrera GF.Intractable rheumatoid arthri-tis:treatment with combined cyclophosphamide,azathioprine,and hydroxychloroquine.JAMA,1982，248:1718.