癌症恶病质药物治疗研究进展医学论文.doc

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癌症恶病质药物治疗研究进展_医学论文【关键词】癌症摘要:癌症恶病质是晚期肿瘤患者的常见综合征，它主要由于蛋白质、脂肪和糖代谢严重紊乱而导致出现厌食、体重下降、骨骼肌消耗和乏力等恶病质表现。近年来认为其发病机制主要是肿瘤产物和宿主细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）释放共同作用所致。因此目前针对癌症恶病质的药物治疗主要以促进食欲、抗分解代谢（抗细胞因子）和同化激素类药物为主，以改善患者生活质量和延长生存期。这类药物除了皮质醇激素和孕激素之外，还包括细胞因子拮抗剂、沙立度胺、己酮可可碱、鱼油、褪黑激素、支链氨基酸、中药等。关键词:癌症;恶病质;药物治疗Abstract:Cancer cachexia is a common syndrome in advanced cancer patients，which is characterized by profound chang-es in protein，fat and carbohydrate metabolism，resulting in anorexia，weight loss，muscle wasting and poor performance status.In recent years，cachexia has been understood as the result of major metabolic abnormalities due to a combination of host cyto-kine release（TNF-α，IL-1，and IL-6）and tumor products.At present，the pharmacological treatments，including orexi-genic（appetite stimulants），anti-catabolic（and anti-cytokine）and anabolic agents，all aim to improve the quality of life and extend survival period.Pharmacological treatments，beside that of hydrocortisone and progestogen，include the use of agents cur-rently under investigation for cancer cachexia，such as cytokine antagon，thalidomide，pentoxifylline，fish oil，melatonin，branched-chain amino acids and traditional Chinese medicine.Key words:cancer;cachexia;pharmacological therapy癌症恶病质是晚期肿瘤患者的常见综合征，有50%～80%患者出现进行性消瘦、乏力、食欲不振、全身脏器不同程度损害等恶病质表现，严重影响其生活质量，缩短生存期，而且影响治疗方案的实施，降低化疗敏感性，增加治疗的难度和相关治疗并发症的发生。治疗癌症恶病质的最好的办法就是治愈癌症，但目前这个方法在绝大多数肿瘤还不可能实现。因此，临床治疗的主要目的是尽可能地提高癌症恶病质患者的生活质量和延长其生存时间。对癌症恶病质患者的治疗方法是多方面的，包括心理治疗、营养支持和药物治疗等。现就其药物治疗方面的进展作一综述。1促进食欲剂这类药物能够刺激癌症恶病质患者的食欲，增加进食，改善其精神状态，从而提高其生活质量和延长其生存时间。目前公认的这类药物主要有糖皮质激素和孕激素。1.1糖皮质激素糖皮质激素广泛用于与癌症恶病质相关的治疗。其作用机制主要是抑制前列腺素活性以及白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）的产生。大多数研究显示糖皮质激素的有效作用最多持续4周，这些作用包括促进食欲、改善体力状态和控制疼痛等，但是这些研究显示并不能增加患者体重。延长激素治疗时间可以导致患者虚弱、精神错乱、骨质疏松症和抑制免疫反应等［1］，所以激素主要用于晚期癌症患者。推荐剂量每日为1mg.kg以下的泼尼松。1.2孕激素醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羟孕酮（MPA）是人工合成的口服孕激素药物，它们目前被认为是治疗癌症厌食-恶病质综合征的最有效和最安全的药物。MA可以诱导下丘脑产生神经肽（NPY）而刺激食欲，调节下丘脑腹内侧核（VMH）―――饱食中枢，能够减少下丘脑腹内侧核神经元发放冲动并抑制促炎症细胞因子如IL-1、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的活性。癌症患者在甲地孕酮或者甲羟孕酮治疗后，前述细胞因子血清水平下降。MPA是首选的治疗厌食-恶病质综合征的药物，它能够有效地减缓患者体重下降甚至能促进其体重增加，但是药物片剂和口服混悬剂制剂形式的药物动力学特性限制了它的最佳使用效果［2］。高剂量合成孕激素对食欲和体重的作用是明显的，但重要的问题是药物的剂量、持续时间、开始治疗的最佳时间以及对整个生活质量的影响，仍然是不确定的［3］。Jatoi等［4］研究了421例癌症恶病质患者得出结论:单独补充脂肪酸（ecosapeatanolicacid，EPA）或者同时补充鱼油不饱和EPA和甲地孕酮，并不比单独使用甲地孕酮对食欲和体重改善作用明显。MA和MPA两者都能够诱发血栓形成、子宫出血、外周水肿、高血糖、高血压、肾上腺抑制和肾上腺功能减退（如果突然停药的话）等副作用，因此此类药物应用于那些伴有血栓性疾病、心脏病以及其他有风险的疾病的癌症恶病质患者时应特别小心。2细胞因子拮抗剂恶病质发生的确切机制目前仍不很清楚，但有充分证据显示某些细胞因子的介导具有关键作用;尤其是TNF-α、IL-1和IL-6在恶病质的发生发展中起到关键作用。已有研究证明，TNF-α、IL-1和IL-6的单克隆抗体和细胞因子受体拮抗剂通过在体内相应的细胞因子或与相应细胞因子竞争结合受体而起到改善恶病质作用，但这类药物的半衰期较短，需胃肠外给药和价格昂贵限制了其临床应用。2.1 TNF-αTNF-α是由巨噬细胞分泌的蛋白分子，也可由肿瘤细胞产生，是最早证实与肿瘤恶病质有关的因子。TNF-α可通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）而参与癌症恶病质的诱导，LPL可促使脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸，并转变为脂肪。实验动物注射TNF-α可诱导厌食、体重减轻和恶病质的发生，伴随恶病质的肿瘤生长，TNF-α也随之升高;用TNF-α抑制剂注入瘤体，肿瘤生长不受限制，但恶病质症状得到改善。用TNF-α抗体可抑制实验动物恶病质的发生，明显提高LPL的活性，这种作用随肿瘤生长而消失。IL-6、TNF-α参与了癌症恶病质的发生和发展过程，但其具有抗肿瘤的作用，因而单纯抑制这类因子的活性或阻止其受体功能又有可能破坏机体的免疫功能，加速肿瘤生长。2.2 IL-1 IL-1是内源性致热原，可引起机体发热。它由巨噬细胞产生，同时又诱导这些细胞产生TNF-α。IL-1家族至少包括3个氨基酸序列同源和基因连锁的蛋白质:IL-1α、IL-1β和白细胞介素1受体拮抗剂（interleukin-1receptor antagonist，IL-1ra）。IL-1α和IL-1β具有多方面的生物学功能，而IL-1ra为其特异性拮抗剂。IL-1α和IL-1β通过结合细胞表面的特异性受体可能在急慢性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-1可诱发厌食、体重减轻和低蛋白血症，IL-1α能够促进肿瘤生长［5］。IL-1β是一种多功能的促炎症细胞子，它主要产生于有关炎症和免疫反应激活的单核细胞和巨噬细胞，它几乎影响所有类型的细胞。分泌到肿瘤周围的IL-1β诱导几种来自于肿瘤和基质细胞的血管生长因子并且通过过度新生血管而促进肿瘤生长［6］。IL-1受体抑制剂对恶病质有较弱的治疗作用。2.3 IL-6由巨噬细胞和成纤维细胞产生，亦可由肿瘤细胞自身分泌。它是一种多功能细胞因子，在各种肿瘤中能够激活JAK信号转导子和转导激活子STAT通路和（或）丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）通路，因此它主要调节细胞生长和凋亡［7］。IL-6可降低LPL的活性，刺激巨噬细胞产生IL-1，后者可使IL-6的浓度增加。IL-6免疫单抗可抑制恶病质的发展。动物实验中，IL-6升高的程度与恶病质呈正相关。血清IL-6水平在肺癌患者中升高，与患者急性阶段反应、营养失调和短期生存时间相关［8］。Cahlin［9］等实验证实来自于肿瘤本身或来自于宿主组织的血浆IL-6单一抗体削弱了肿瘤生长，因而也改善恶病质患者的营养状态。2.4沙立度胺沙立度胺起初作为一种口服的镇静和抗炎症药物，后来因为其公认的致畸作用而不再使用。因为它具有抗血管生成和免疫调节的特点，目前正在被广泛研究用于晚期癌症治疗［10～12］。沙立度胺是否单独依赖其抗血管生成作用来抑制癌细胞生长还是不明确的，其它机制如免疫调节、抑制TNF-α活性及其表达、使癌细胞对促凋亡信号更加敏感，是否有助于抑制癌细胞生长还需进一步研究［13-14］。Hsu等［15］认为用低剂量的沙立度胺是安全的，并且能在少数晚期肝癌患者中诱导明确的抑制肿瘤反应。Eisen等［11］和Hwu等［16］证明用低剂量沙立度胺能够改善恶病质患者食欲和睡眠。但也存在相反的报道，Teo等［17］报道高剂量沙立度胺在比格犬的研究中并没有引起体重、食物消耗、神经系统、内分泌系统功能等改变。2.5己酮可可碱（DMXAA）它是一种目前正进行临床试验的抗肿瘤药物，给荷瘤鼠投药可终止肿瘤血供和出现肿瘤出血性坏死，并伴有肿瘤坏死因子产生［18］。以前的研究显示DMXAA诱导肿瘤和宿主细胞合成TNF和诱导瘤内TNF产生，这与DMXAA的抗肿瘤活性相关。Ching等［19］用DMXAA治疗接种结肠38腺癌的C57BL.6小鼠证实DMXAA可以诱导部分肿瘤瘤内产生TNF而导致抗肿瘤效应。3其他药物3.1 EPA EPA是一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富。动物实验表明，EPA可抑制恶病质动物的抑制脂肪分解和肌肉蛋白水解。相关实验显示在非洲西海岸的渔民中结肠和直肠癌发生率很低，可能最密切相关的是他们摄入鱼油比任何其他保护性食品如纤维、抗氧化剂和维生素等要多得多。EPA可以通过抑制NF-κB而抑制IL-6基因启动子，从而减少IL-6的产生。在胰腺癌患者中，发现其可以抑制IL-6的产生及减少肝细胞产生急性反应蛋白，而且可以稳定体重。动物实验还发现其有抗肿瘤的作用。Concalves等［20］的研究已经证实ω-3脂肪酸调整脑内促进和降低食欲的神经肽的活性和浓度变化，包括神经肽Y、α-黑色素刺激激素和神经递质5-羟色胺以及多巴胺。Moses等［21］研究显示与那些没有接受补充ω-3脂肪酸的胰腺癌患者相比，那些连续服用ω-3脂肪酸8周的胰腺癌患者，尽管静息能量消耗（REE）与前者相同，但是总能量消耗（TEE）和体力活动水平（PAL）明显改善，提示鱼油能够改善生活质量。3.2褪黑激素褪黑激素是松果体产生的激素，能够减少晚期癌症患者循环中TNF-α的水平，也能够调整癌症患者被扰乱的24小时生活节律［22］。在近来一个对照性研究［23］中，100例转移性实体瘤患者中，用褪黑激素治疗（每天20mg）的患者比服用安慰剂的患者出现体重下降超过10%的要少许多。在化疗方案中增加褪黑激素能够改善治疗反应率和生存率，并能减少处于不良状况肺癌患者的骨髓抑制、神经病和恶病质的出现［24］。3.3非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物（吲哚美辛）是环氧合酶抑制剂，能够抑制癌症恶病质相关的炎症细胞因子，改善恶病质状态，提高患者的生活质量。动物实验显示，前列腺素合成抑制剂可延缓肿瘤生长，改善恶病质症状。周伟等［25］研究显示低剂量吲哚美辛减轻恶病质，减少NF-κB活性和TNF-α和IL-6血清水平，并阻止体重减轻和肌肉萎缩，而高剂量消炎痛并未提示具有更显著的作用。近来的COX-2选择性抑制剂如塞来考昔（celecox-ib）和罗非考昔（rofecoxib）的出现，几乎可完全避免胃肠道毒性并有较高的抗炎活性，能替代传统的非甾体类抗炎药物用于癌症患者发热和疼痛治疗。COX-2和经COX-2作用产生的前列腺素在癌症的发生中可能通过几种生化机制包括刺激肿瘤细胞生长和新血管生成而起重要作用。而塞来考昔可阻滞血管生成和抑制肿瘤生长。3.4神经肽神经肽Y（NPY）是一个36个氨基酸缩肽，大量分布于脑，包括视丘下部，并定位于这个通路的瘦素下游。NPY是最有效的刺激摄食的缩氨酸，通过一个相互连接的促进食欲的网络起作用，这个网络包括促生长激素神经肽、类阿片活性肽、黑色素浓缩激素（MCH）、苯基二氢喹唑啉和刺鼠相关肽（AGRP）。NPY可能本身刺激摄食，也可能通过刺激其他缩氨酸的释放而刺激摄食活动［26］。用神经肽促进剂或者拮抗剂，现在只用于肥胖的治疗，但它也可以治疗癌症厌食-恶病质综合征，尤其是与其他药物相结合时影响肌肉和蛋白质分解［27］。3.5β2受体激动剂克仑特罗是目前研究最多的β2受体激动剂。在动物实验中，它可减少患肿瘤动物肌肉蛋白质消耗，而且增强正常动物肌肉功能［28］。3.6 5′-脱氧氟尿嘧啶（5′-deoxy-5-fluorouri-dine，5′-DFUR）5′-DFUR可以抑制KPL-4肿瘤组织中及血浆中IL-6的水平［29］。5′-DFUR与多西紫杉醇（docetaxel）合用不仅有抗肿瘤的作用，而且使IL-6大幅度下降，从而改善恶病质的血糖下降、体重减轻等恶病质症状，同时可抑制肿瘤生长［30］。3.7 5-羟色胺类赛庚啶是一种使用20多年的具有刺激食欲的抗5-羟色胺能药物，因为它有镇静的作用，所以临床上癌症患者使用受到限制［31］。枢复宁是一种5-羟色胺受体拮抗剂，它经常在化疗期间用来止吐，还有改善食欲的功能。3.8支链氨基酸（BCAA）BCAA是一种中性氨基酸，临床上对物质代谢有影响。它的潜在作用是作为抗厌食和抗恶病质药物在许多年前被提出。但是近来基础研究和临床实验已经证实它们对厌食和体重下降的患者有刺激进食、对抗骨骼肌消耗和体重下降的作用。其主要机制是通过干涉脑5-羟色胺能活性和抑制肌肉蛋白水解通路来实现的［32］。4同化激素类药物这些药物包括生长激素、胰岛素样生长因子（IGF-1）、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物，它们都能够促进蛋白质合成或者抑制蛋白质分解［33］。生长激素对糖代谢具有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用，通常情况下，表现为抗胰岛素样作用，使血糖升高。生长激素具有提高营养物质的转换率，促进蛋白质的合成，纠正负氮平衡的作用，临床上表现为体重增加、上臂肌肉周径增加和肌力下降减少等。近年来研究表明IGF-1在基础状态和应激条件下调节肌肉蛋白合成与分解起到重要作用［34］。5中药中医认为癌症恶病质属于中医“虚劳”的范畴，脏腑功能障碍、纳差、消瘦等症状乃是由于患者久病不愈，气血阴阳不足，脏腑功能衰竭，脾失运化，肌肤失于濡养所致［35］。中医药治疗肿瘤和现代化学治疗有很多不同点。其中重视整体调节，不完全是细胞毒性作用，主要途径是调控信号传导、诱导分化、凋亡、调节神经-免疫系统等多方面。这种作用形式很适合晚期肿瘤的姑息治疗，特别是体质条件不好，或化疗无效患者。因此研究晚期肿瘤恶病质的中医药治疗有重要意义。翟玉珍等［36］提出益气养阴法（麦冬、天冬、生地、人参、黄芪）治疗癌前期患者可以起到免疫调节作用从而阻碍了癌症的转化;用清热解毒、活血化瘀、以毒攻毒治疗早期确诊癌症患者;使用益气化瘀法治疗晚期恶性肿瘤，可以起到化疗减毒增效作用，以提高治疗效果和生活质量。益气中药复方癌舒康胶囊［37］可明显改善恶病质小鼠的食欲，增加体重，延长生存时间和提高生命延长率。李同度等［38］，姜军［39］发现益气健脾中药复方康莱特能明显阻止癌症恶病质小鼠体重下降，增加其摄食量，延长生存期，延缓肿瘤生长，并使部分肿瘤液化、坏死，而且康莱特可使小鼠血清TNF-α和IL-1水平明显下降。张静等［40］对52例中晚期癌症患者给予中药治疗提示益气养血、健脾和胃等扶正培本中药确实可以改善癌症患者的恶病质状态，提高生活质量。其作用明显优于甲地孕酮组。杜秀平等［41］实验还证明荷Lewis肺癌小鼠血浆IL-6、TNF-α、IL-1α水平明显高于健康组，经平肺口服液（清热养阴中药组成）治疗的荷瘤小鼠，结果血浆IL-6、TNF-α、IL-1α水平明显降低，经MPA治疗的小鼠血浆IL-6、TNF-α、IL-1α也有不同程度降低，但是没有平肺口服液治疗组明显。总之，癌症恶病质的发生机制是比较复杂的，许多因素参与其发生与发展，目前的研究结论还存在很多的分歧。在药物治疗方面，有些药物疗效还不确切，还需要寻找更为有效的抗恶病质药物，相关的研究仍需进一步的深入。参考文献:［1］Inui 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