患者阿司匹林抵抗在急性缺血性脑卒中的风险因素研究.docx

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患者阿司匹林抵抗在急性缺血性脑卒中的风险因素研究缺血性脑卒中是具有高致残率、高致死率的疾病之一，严重危害我国中老年人的生存质量，而且近年来逐渐呈年轻化趋势。阿司匹林作为抗血小板治疗的基础用药，广泛应用于缺血性脑卒中的预防及治疗中。然而部分患者在给予常规剂量的阿司匹林治疗后，仍然发生脑血管不良事件，即临床上存在“阿司匹林抵抗”现象[1]。阿司匹林抵抗的发生，即患者存在反复发生的脑血管不良事件，严重影响患者生存质量。因此有必要早期识别阿司匹林抵抗的高风险人群，以实现个体化给药治疗。光学比浊法（LTA）可用于检测血小板功能，通过血小板的聚集情况来评价抗血小板治疗效果[2,3,4]，可作为判断患者是否存在阿司匹林抵抗的实验室指标。因此本研究拟以血小板功能检测参数的结果将患者划分为阿司匹林抵抗组和非抵抗组，对两组患者的临床资料和实验室指标进行比较，分析阿司匹林抵抗发生的风险因素，为脑血管疾病的防治提供实验室数据支持。1、资料与方法1.1一般资料选取2018年11月至2020年1月于北京天坛医院住院治疗的急性缺血性脑卒中患者186例为研究对象，其中男145例、女41例，年龄44～68岁、平均（56.87±12.14）岁。根据血小板功能检测参数血小板聚集率（PAg-AA%）结果评价患者是否发生阿司匹林抵抗[5],PAg-AA%≥20%为阿司匹林抵抗组（n=31),PAg-AA%<20%为阿司匹林非抵抗组（n=155）。所有患者均给予双联抗血小板治疗，阿司匹林肠溶片100mg/d和氯吡格雷75mg/d口服；所有患者血小板计数均在正常范围（125×109/L～350×109/L）。排除标准：（1）患有血液性疾病，恶性肿瘤或有出血倾向者；（2）严重肝、肾功能损害患者；（3）存在心脏血栓的患者；（4）近期服用过甾体、非甾体抗炎药物者或服用质子泵抑制剂患者。本研究已获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。1.2仪器与试剂全自动血小板聚集分析仪（TechlinkBiomedical）以及5mg/mL的花生四烯酸（AA）诱导剂。1.3方法制订《缺血性脑卒中患者临床资料记录表》，查询病历记录患者的一般情况，包括性别、年龄、体质量指数（BMI），个人史（吸烟史、饮酒史）、既往史（高血压、高血脂、糖尿病及脑卒中病史）及用药史。并记录患者在给予治疗前首次实验室指标，包括血常规[血小板（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、红细胞计数（RBC）、红细胞分布宽度（RDW）参数RDW-SD、RDW-CV]，凝血功能[纤维蛋白原降解产物（Fbg),D-二聚体（D-D）]、糖化血红蛋白（GHb）及生化指标[胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、同型半胱氨酸（pH-cy）、尿酸（UA）]等。阿司匹林给药5～7d后，空腹安静状态下抽取患者静脉血，采用LTA进行血小板功能检测。记录全自动血小板聚集仪测得的由AA诱导的PAg-AA%。患者出院后对其进行3个月的电话或门诊随访，记录患者再发脑血管不良事件的情况，包括新发脑梗死及短暂性脑缺血发作（TIA）。新发脑梗死的发生以临床上新出现的神经功能缺损结合头颅CT或MRI影像学改变为依据。而TIA的发生表现为局灶性脑缺血或视网膜缺血引起的短暂的神经功能障碍，持续至少10min，但无论磁共振扩散加权成像改变与否，均可在24h内消退[6]。1.4统计学处理采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料以例数或百分率形式表示，组间比较采用χ2检验。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；若不符合正态分布，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。多因素分析采用Logistic回归。以P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1缺血性脑卒中患者临床资料分析阿司匹林抵抗及非抵抗患者临床资料分析结果见表1。与阿司匹林非抵抗组比较，阿司匹林抵抗组患者RDW-SD及RDW-CV较高，差异有统计学意义（P<0.05），既往有吸烟史及脑卒中病史的比例更高（P<0.05）。两组患者年龄、性别、其他既往史及实验室指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。表1两组临床资料比较表2阿司匹林抵抗风险因素的Logistic回归分析2.2阿司匹林抵抗风险因素分析将单因素分析中P<0.2的指标纳入自变量，以阿司匹林抵抗为因变量进行Logistic回归分析，结果显示，吸烟史和RDW-CV构成阿司匹林抵抗的独立危险因素，其中吸烟史（OR=4.918,95%CI:1.657～14.590,P=0.004),RDW-CV(OR=1.397,95%CI:1.070～1.823,P=0.014），见表2。2.3患者临床随访结果对患者进行3个月的随访后，结果显示，有13例患者出现了新发脑缺血事件，其中5例为新发脑梗死，8例为TIA发作，13例患者的PAg-AA%均大于20%。3、讨论抗血小板治疗后血小板功能评价可为评估药物疗效、实现个体化调整用药方面提供客观的实验室数据支持，具有非常重要的价值。LTA检测血小板聚集功能具有速度快、高通量、收费低等优点，相比与血栓弹力图及血小板治疗监测系统（VerifyNow）等价格昂贵的检测手段更适合我国国情，也是目前专家共识中检测血小板功能的“金标准”[3]。因此本研究以LTA检测的血小板功能作为评价阿司匹林疗效的依据，对阿司匹林抵抗人群的临床特点进行了分析，并对可能的风险因素进行了探讨，为早期识别阿司匹林抵抗高风险人群、及早进行干预治疗提供依据。本研究结果显示，吸烟史和RDW-CV为阿司匹林抵抗的独立风险因素。有研究表明，吸烟可增加脑卒中及阿司匹林抵抗的发生风险[7,8]。机体内存在前列腺素（8-izo-PGF2a），这一物质是由AA在自由基催化下经过非酶促反应合成得到的，吸烟者体内该物质水平更高，可降低对阿司匹林的敏感性，因此吸烟患者发生阿司匹林抵抗的风险更高[9]。RDW是反映红细胞体积异质性的一种参数，为血常规检测项目中的一项指标。一般采用RDW-SD或RDW-CV来表示。RDW越大，说明红细胞的体积异质性越大，更具有临床意义。因RDW-CV由RDW-SD计算得出，因此在进行Logistic回归分析时本研究优先纳入了差异更显著的RDW-CV。既往部分研究表明，RDW-CV与多种疾病的发病直接有关，并可作为疾病预后的独立预测因子，尤其是心脑血管疾病[10,11]。LAPPEGRD等[12]对25992例受试者调查研究发现，RDW增加1%，卒中风险增加13%,RDW高于95%的受试者比低于5%的受试者中风风险高55%。PINHO等[13]对602例给予静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的数据进行了回顾性分析，发现高水平RDW患者1年生存率更低，并且指出RDW可以作为患者1年生存率的一项独立预测因子。国内也有研究显示治疗前的RDW水平可以作为急性脑梗死患者一年死亡率的预测指标[14]。然而RDW影响脑卒中发病及预后的具体机制目前尚不明确，主要考虑与炎性反应相关[15]。脑梗死病灶因组织缺血、缺氧刺激机体释放炎性因子，而炎性因子的释放又进一步加重脑梗死后的神经元损伤。而RDW-CV升高可以反映机体的炎性反应状态，这是因为体内红细胞的生成受红细胞生成素（EPO）控制，而EPO与炎症密切相关。炎性反应会抑制EPO的生成，导致红细胞成熟障碍，RDW水平升高。同时炎症还会降低红细胞生存时间，抑制红细胞的生成，最终导致红细胞的破坏。此时未成熟的红细胞可提前进入外周血中，会表现出红细胞大小差异明显，RDW-CV升高[16]。另一方面，缺血性脑卒中发生的最主要病因是颅内动脉粥样硬化斑块的形成，而动脉粥样硬化本身即是一种血管慢性炎症病理过程，而RDW也可以反映此种炎性反应状态。有研究发现，高水平RDW预示着脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性，因此与缺血性脑卒中的发生密不可分[16]。而本研究中阿司匹林抵抗患者RDW-CV偏高，预示患者再发脑缺血事件的风险增加，与文献[16]报道观点一致。临床随访显示有13例患者再次发生了脑缺血事件，其PAg-AA%均大于20%，提示阿司匹林治疗效果欠佳。但实际发生的脑缺血事件患者人数低于LTA法评价的阿司匹林抵抗人数，可能原因：（1）本研究仅统计的是3个月的随访数据，如延长随访时间，再次发生脑缺血临床事件的比例还会增加；（2）临床缺血事件的发生受多种因素影响，如饮食、日常行为方式等。入组患者同时服用氯吡格雷抗血小板药，AA诱导的血小板功能仅能局限地反映阿司匹林的疗效，而不能反映血小板的整体功能。4、结论综上所述，吸烟史和RDW-CV为阿司匹林抵抗的独立风险因素，可用于对脑缺血事件再发高风险人群的早期识别，对指导临床治疗具有重要价值。参考文献：[3]世界华人检验与病理医师协会,中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会.血小板功能检测在急性冠脉综合症患者抗血小板治疗中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(22):1743-1751.[4]程秀丽,张飚.血小板功能检测及其临床应用[J].国际检验医学杂志,2018,39(11):1363-1366.[5]黄媛,陈水平,宋世平,等.血栓弹力图法与光学比浊法监测冠心病患者阿司匹林抵抗的效果比较[J].检验医学与临床,2014,11(23):3277-3278.[9]赵宏磊,白涛,薛金熔,等.急性冠状动脉综合征患者阿司匹林抵抗的危险因素分析[J].中国医药,2019,14(11):1614-1616.[15]李枝,丰宏林.红细胞分布宽度与脑卒中关系的研究现状[J].神经疾病与精神卫生,2018,18(4):289-291.[17]宋芷珩,范凌霄.红细胞分布宽度和脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系[J].中风与神经疾病杂志,2015,32(8):708-711.李虓,张丽敏,孙越红,王丹,史从宁,张国军.急性缺血性脑卒中患者阿司匹林抵抗的风险因素分析[J].国际检验医学杂志,2020,41(17):2100-2103+2111.基金:北京天坛医院院青年科学基金(2016-YQN-09);首都医科大学科研培育基金(PYZ2017067).