变应性鼻炎防治药物的研究进展药学论文.doc

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变应性鼻炎防治药物的研究进展_药学论文作者：李海兵谢彦兵刘永霞【摘要】变应性鼻炎（Allergic rhinitis,AR）是一种特异性呼吸道疾病，发病率一直呈上升趋势，严重影响人们的身体健康和生活质量。目前普遍认为，个人遗传缺陷及接触周围环境变应原是两大主要发病因素，但其发病机制仍不十分清楚。因而，虽然目前AR的治疗药物种类较多，但尚无根治药物。本文简要综述AR发病机制及防治药物的研究情况。【关键词】变应性鼻炎发病机制药物【Abstract】Allergic rhinitis has been described as an inflammatory disorder of the upper airway mucosa,the prevalence of which may be increasing.It has a significant impact on people’s health and quality-of-life.It has been shown that individual inheritence defect and envirenment are the main etiological factors.However,the detailed mechanisms are still to be explained.Although each of the treatments provide short or long term relief from one or more of the symptoms of allergic rhinitis,none of them could totally control the disease.The mechanisms and treatments of AR was breifly reviewed.【Key words】allergic rhinitis mechanism medicine 1 AR概况AR又称过敏性鼻炎，可以定义为异常的鼻粘膜炎症反应。其临床特征包括鼻粘膜充血，鼻塞，鼻涕，喷嚏，鼻痒，偶有失去嗅觉。此外，一些病人忍受睡眠失调，影响情感，社会活动，头痛，易怒[1]。尽管AR可发生于任何年龄段，但是它更好发于儿童和青春期。在美国，AR是最为普通的特异性疾病，影响着大约2400万人（约8%美国人口）。男性，女性得病率是均等的。流行率和年龄段关系：32%的病人年龄在17岁或更小，43%的病人年龄在18—44岁，17%的病人年龄在45～64岁，及8%在65岁或以上[2]。AR可分为季节性和常年性两种情况，或者根据程度分为轻度，中度，重度。轻症AR不影响睡眠，不影响日常活动，没有烦恼的症状。中度至重度的AR包括一个或多个症状[3]。WHO提议AR的国际通用的分类为间歇性AR，持续性AR[4]。前者的症状一周持续少于4天，一年持续少于4周。后者的症状一周持续多于4天，一年持续多于4周。2 AR的发病机制——变应原致敏过程持续接触螨尘埃，蟑螂变应原，猫狗等其它毛发，花粉颗粒或其它变应原，一段时间后导致变应原递呈，变应原递呈是通过抗原递呈细胞递呈给CD4+T淋巴细胞，然后释放不同的细胞因子，Th2细胞因子分化。这些细胞因子驱使促炎症反应，如产生IgE,通过鼻粘膜浸润，浆细胞，肥大细胞，嗜酸粒细胞，对抗变应原。一旦对变应原致敏，再次接触将触发AR的症状。AR有2阶段变应性反应：1，初始致敏阶段，在这个阶段，接触变应原导致IgE的形成,及体液反应的诱导，2，重复接触变应原后产生临床疾病，这一期还可以更深地分为早期反应和晚期反应。产生Th淋巴细胞反应的第一步是通过抗原递呈细胞（如树突细胞，巨噬细胞，B细胞）识别，摄取抗原，抗原递呈细胞能消化抗原成小肽，这种小肽与主要组织相容性复合物分子（MHC）相联系，使未致敏T细胞兴奋[5]。树突细胞是最有效的抗原递呈细胞，在在体和离体实验中，它诱导，调节初级免疫应答[6]。鼻粘膜被广泛的树突细胞覆盖，它们位于胞间通道旁，包围基底上皮细胞[7]。未成熟的树突细胞摄取抗原有三种显性机制。第一，通过受体介导的(细胞)内摄作用方式，得到抗原物质。未成熟的树状突细胞表达过多的特异性受体，这些受体能识别外抗原，如C型凝集素糖受体。第二，抗原可以被巨胞饮摄取，巨胞饮参与肌纤蛋白骨架吞食大量分泌液和溶质。第三，树突细胞能吞噬颗粒型抗原，如乳胶微球，完整细菌，凋亡细胞[8]。通过以上机制摄取的抗原积聚在胞吞隔室，在这里，抗原装载在新合成的，重新利用的MHCⅡ型分子。然而，抗原也可能被运输到胞液，这样，它们能进入Ⅰ型抗原递呈路径[9]。在胞吞隔室里，抗原被蛋白水解酶分解为免疫性短肽。酸性细胞腔隙中有新合成的MHCⅡ型分子，这个区域又称为MⅡC隔室，在这，抗原装载在MHCⅡ型分子上[10]。通过分泌朊酶类的作用，抗原被未成熟的数突细胞作用产生蛋白水解也发生在细胞外。这导致肽的产生，肽能装载到空细胞表面表达MHCⅡ[11]。随后，树突细胞移往粘膜下层，递呈已处理的抗原给未分化的Th淋巴细胞。抗原-特殊T细胞结合树突细胞MHCⅡ肽复合物，连同CD4相互作用，及其他的细胞-细胞信号传导，触发T细胞分化为TH2细胞，激活B细胞产生抗原特殊IgE[1]。IgE是AR主要触发器。IgE与FcεR1和低亲和力受体FcεR2（CD23）相互作用。B细胞分化为IgE-分泌型浆细胞需要至少两种存在于IL-4（或IL-13）和CD40L中不同的信号及CD40，CD40是一种存在于B细胞的辅刺激分子，触发同型转换为IgE。IgE结合FcεR四聚体复合物的α链，FcεR四聚体复合物存在于肥大细胞，嗜碱粒细胞，单核细胞，树突细胞。分子间相互作用与高亲和力结合有密切关系。这种分子间相互作用是很复杂的，涉及到IgE的Cε3领域的一些部位[12]。IgE处于自由形态时，它的半衰期只有几天。但当与FcεRs结合时，它被保护，避免降解，能在炎症细胞表面存活数月。循环结合抗原-特异性IgE，通过Fc区域，连接到FcεRI受体，FcεRI受体存在于鼻粘膜肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，藉此使抗原特异性Fab区域暴露在局部环境，准备后续接触变应原而激活[13]。初始接触抗原，及启动炎症细胞对抗原应答的过程，叫致敏作用。再次接触粘膜表面相同的抗原将导致结合或交联IgE分子，继而导致细胞脱颗粒，释放炎症介质，这个过程将导致急性及慢性期反应。3 AR的防治药物尽管用于治疗AR的药物很多，但鉴于其发病机制的复杂性，目前尚无治愈药物。总体而言，AR的治疗药物大都在于缓解症状。AR的治疗药物主要包括组胺H1受体拮抗剂类、皮质类固醇激素类和其他类。这些药物既可以单一治疗，也能联合用药治疗，取决于患者的的主要症状和对治疗的耐受性。下面就这些药物的适应症及副作用进行讨论。3.1组胺H1受体拮抗剂抗组胺药用于弱的间歇性AR，也是治疗儿童AR的一线药物[14]。这类药物能有效对抗鼻炎的喷嚏，鼻痒，鼻涕等症状，亦也能减轻变应性结膜炎的眼睛症状。抗组胺药减轻早期炎症反应症状的机制是阻断组胺H1受体。但是，它对晚期的炎症反应无效，而且，不能阻止炎症过程。离体实验表明，抗组胺药限制介质从肥大细胞、嗜碱性粒细胞中释放，但是，在通常剂量下，在体实验中上述效应并不明显。第一代抗组胺药有溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明。尽管这些药物能减轻AR的喷嚏和流涕，但因通过血脑屏障，可引起头晕，嗜睡，乏力等，而且，孕妇禁用。与第一代抗组胺药相比，第二代产品很少产生镇静作用。但是，早期开发的产品中，如特非那定和阿司咪唑，在某些病人中，能产生罕见的致死心律失常，基于这个原因，这些药物已经退出市场[14]。后来开发的第二代抗组胺药，则避免了诱发心律失常的副作用，如阿伐斯汀，西替利嗪，非索非那定，地氯雷他定，氯雷他定等，另外，鼻内给H1受体拮抗剂，如氮卓斯汀，左卡巴斯汀喷鼻剂，对轻、中度的AR效果较好，一天给药两次，能快速起效[4]。普遍认为，H1受体拮抗剂对鼻充血无效。因此，病人有这种症状时，可以选择口服抗组胺药加解充血药联合治疗，一天给一次。这种联合给药也可治疗间歇性中度至重度症状和持续性中度症状的病人。3.2皮质类固醇类药物鼻内用皮质类固醇激素(INSs)是治疗重度AR的一线药物，尤其对持续性的中、重度AR患者，INSs是首选治疗方法[13]。INSs能控制早期和晚期炎症反应。INSs通过与细胞质糖皮质激素受体结合，进入细胞核，结合DNA，激活抗炎基因，抑制炎症反应。因而，INSs通过多种机制，发挥效应，如血管收缩，减少水肿，抑制细胞因子产生，抑制炎症细胞积聚。代表药物主要包括：二丙酸倍氯米松喷鼻剂，布地奈德喷鼻剂，氟尼缩松，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，莫米松糠酸酯鼻喷雾剂，曲安西龙等。本类药物对鼻充血尤为有效，也能治疗鼻涕，喷嚏，鼻痒。一天给1-2次可以作长期使用。本类药物起始作用比较慢，最大效应出现在给药后数天或几周，全身副作用极轻，偶尔致流鼻血，副作用随给药时间延长而减轻。3.3其它类药物3.3.1鼻用减充血剂减充血剂是一类可收缩血管，减轻充血状态的制剂，通过激活鼻甲血管平滑肌α肾上腺素受体引起鼻甲收缩，改善鼻塞症状。减充血剂主要用以治疗鼻塞，对可逆性的鼻黏膜肿胀能迅速缓解鼻塞症状，适用于鼻黏膜肿胀明显的成人和6岁以上儿童AR患者。常用减充血剂有：0.5%～1%麻黄素：有一定的反跳作用，引起继发性血管扩张；萘甲唑啉：收缩鼻黏膜的作用比麻黄素明显，但其反跳作用也十分明显，且长期应用效果渐差，可使鼻黏膜发生不可逆改变，最终导致药物性鼻炎，甚至引起药物中毒[15]；伪麻黄碱，苯丙醇胺，副作用为失眠，食欲不振等，心率失常或咽痛的病人慎用。长期给药或药物过量导致血管收缩，可能引起反常的鼻涕，甚至形成粘膜溃疡。3.3.2肥大细胞膜稳定剂肥大细胞膜稳定剂作用机制是通过抑制细胞内环磷腺苷磷酸二酯酶，致使细胞内环磷腺苷（adenosine cyclophosphate，cAMP）的浓度增加，阻止钙离子转运入肥大细胞内，从而稳定肥大细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，抑制组胺、白三烯及慢反应物质等多种炎性介质的释放[13]。此类药物用于AR治疗的效果并不明显，一般用作预防复发，一旦AR发作，效果就较差，不必继续用药。在AR的高发期，特别是AR合并哮喘患者，可提前预防性使用，在AR儿童患者使用颇广。局部色酮类代表药物为色甘酸钠喷雾剂（Sodium cromoglycate）。3.3.3抗胆碱药新型合成类抗胆碱药异丙托溴铵喷雾剂（Ipratropine），对缓解AR患者鼻溢效果良好[16]。将其与糖皮质激素联合应用，还可有效缓解鼻塞，作用迅速。可用于轻度儿童AR的间断治疗，或用于严重病例的辅助治疗。全身不良反应很少，主要副作用有鼻干涩和鼻出血。3.3.4白三烯类抑制剂从肥大细胞，嗜酸性，嗜碱性粒细胞，巨噬细胞中释放的CysLT在鼻阻塞形成中有很重要作用。孟鲁司特，扎鲁司特（CysLT1的拮抗剂）的临床试验显示它们是有效的[17]。目前，这两种药物均已经进入临床应用。4结语由于引发AR的介质很多，机制复杂，目前可用的药物都有一定局限性。近年来，随着分子生物学、分子免疫学的迅速发展，人们对各介质在AR发病机理中作用的认识日益加深。一些新型靶点不断地被应用于高效、低毒药物的研发。如白介素受体拮抗剂，细胞因子和趋化因子拮抗剂，肥大细胞膜稳定剂等都已处在研究阶段。相信随着研究的不断深入，一定会由更多的AR治疗新药问世，造福患者。参考文献[1]Bousquet,J.,Vignola,et al.Pathophysiology of allergic rhinitis[J].Int ARch Allergy Immunol,1996,110(3):207-218.[2]Law,A.W.,Reed,et al.Direct costs of allergic rhinitis in the United States:estimates from the 1996 Medical Expenditure Panel Survey[J].Allergy Clin Immunol,2003,111(2):296-300.[3]Noble,S.L.,Forbes,et al.Allergic rhinitis[J].Am Fam 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