听觉信息整合障碍与阿尔茨海默病.docx

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听觉信息整合障碍与阿尔茨海默病阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型。由于目前仍缺乏有效的疾病修饰治疗，因此AD的早期识别和早期干预仍是疾病防治的重点。目前AD的临床诊断主要通过认知功能测评、影像学检查和脑脊液生物标志物来实现[1]。由于AD患者脑内病理改变在出现临床症状前10余年就已开始[2]，因此，病理改变造成的亚临床功能障碍可有助于AD的早期诊断。目前研究发现，在听觉信息整合的皮质下和皮质听觉加工通路存在早期AD病理和相关功能的改变，成为AD听觉信息整合的易损环节，这表明听觉信息整合障碍对于AD的早期诊断有一定潜力。本文主要针对听觉信息整合的生理机制及其在AD中的早期受损通路进行综述。1、听觉信息整合在日常生活中，我们在背景嘈杂或多人说话的环境中可以感知声源的位置和识别声音的包含信息，这需要听觉系统对声音进行复杂的处理。将感觉信息先分解再整合，是脑处理感觉信息的基本策略之一[3]。听觉系统将双耳接收的一组具有相关性的听觉信息进行分解，随后对声音信息进行精确编码，计算信息间的相关性并在时间上整合，最终在知觉层面上形成统一的客体/时间（即同一事件/时间）的过程，即为听觉信息整合。听觉信息整合与声源定位、复杂声环境下的言语分离与整合、客体声音的觉察和识别及言语理解关联密切[4,5,6]。2、听觉信息整合的机制2.1听觉信息整合的神经解剖机制双耳接收到声音后，耳蜗将声波按频率分为低频率的包络和高频率的时域精细结构，二者可以分别看作是声音的轮廓和纹理，蕴含着听觉信息。二者作用不同，包络有利于提高安静和噪声下的言语可懂度，而时域精细结构对于噪声下的言语可懂度、音乐感知、声音定位和频率辨别至关重要[7,8,9,10]，因此双耳间听觉信息的加工以前者为主。耳蜗毛细胞将声音信息转换为电信号并进行编码，电信号经过耳蜗核神经元直接投射至同侧和对侧的上橄榄复合体、外侧丘系核和同侧听觉中脑下丘。从上橄榄复合体出发，听觉纤维又进行交叉投射至双侧外侧丘系核，再途经双侧下丘，由听觉丘脑内侧膝状体传入听觉皮质[11]。目前针对双耳间信息的加工机制研究主要集中于脑干听觉神经核。脑干神经核团包括上橄榄复合体、外侧丘系核和下丘，它们接收双侧交叉投射的听觉纤维，为双耳整合奠定了基础[12]。双耳整合主要依赖于双耳时间差、双耳强度差和双耳相关性，即到达双耳的声音之间的时间差、强度差和相关程度，这三者对于声源在水平方向的定位具有重要意义[13,14]。上橄榄复合体是上行听觉通路中双耳听觉信息加工的起始部位，它包括外侧上橄榄核和内侧上橄榄核，其中以低频信息为主的双耳时间差在内侧上橄榄核加工，而以高频信息为主的双耳强度差在外侧上橄榄核加工。听觉信息在皮质下听觉通路加工后，还需要皮质对听觉信息持续整合后才能被有意识的感知到。皮质对听觉信息的加工可分为半球内和半球间的加工。初级听觉皮质，即颞横回，进行初步的声学分析，随后次级听觉皮质进行音位解码，再由高级联合皮质对听觉信息（如语义）进一步处理[15]，最终产生知觉。由于左侧大脑半球是语音处理的优势半球，因此，右侧听觉皮质携带的信息会通过胼胝体传递至左侧听觉皮质，实现半球间的听觉加工，这对音节感知和言语理解发挥重要作用[16]。2.2听觉信息整合的生理机制2.2.1原始听觉记忆听觉神经系统将声波所携带的时域精细结构完好地短暂保留，称为原始听觉记忆[17]。双耳整合的实现，只有在率先到达的声波所编码的时域精细结构还保存的情况下，方能与后到达反射波所携带的时域精细结构进行双耳相关性计算，从而感知整合为一个声像[18]。PAM存在的时间很短暂，会迅速衰退。通过测量被试者能探测到的双耳间不相关片段的最大双耳时间差（即双耳间隔），来反映PAM保持的时间尺度。颞极对于PAM的保持时间具有调节作用[17]。听觉系统对时域精细结构的加工能力会随着年龄增加而明显退化，这与老年人中枢听觉加工下降有关[19]。2.2.2双耳相互作用成分双耳相互作用成分是在分别单独刺激双耳的条件下诱发的听觉事件相关电位叠加后，与同时刺激双耳下产生的听觉事件相关电位不匹配部分，可反映双耳听觉信息的整合[20]。双耳相互作用的听觉刺激多为短暂刺激的敲击声诱发。双耳相互作用成分在脑干和皮质均可以记录到[21]，提示皮质和皮质下均存在对双耳听觉信息的整合。2.2.3神经振荡感觉信息整合与皮质神经元同步振荡有关[22]。神经振荡是一种重复的、同步的神经放电，参与皮质的感觉信息整合，该特征被广泛用于评估皮质内和皮质间的神经同步和听觉通路的完整性[23,24]。gamma频带（30～100Hz）是皮质网络感觉信息整合中的特征条带。对于听觉信息，gamma振荡分别介导了双侧初级和次级听觉皮质半球间的相位耦合，从而在皮质间的听觉信息整合中发挥重要作用[16,25]。研究发现，gamma频带内接近40Hz的神经元锁时活动与听觉刺激的知觉整合有关[23]。2.2.4失匹配负波失匹配负波是一种内源性事件相关电位成分，由一系列重复出现的听觉刺激（即标准刺激）中偶尔穿插的偏差刺激所诱发。MMN主要由被动Oddball范式诱发。听觉MMN是由一个基于听觉记忆的变化检测机制自动生成的，其独立于听者的注意力或行为进行操作。当新的听觉输入与听觉记忆预测的感觉信息不匹配时即可产生MMN，它反映了听觉皮质对短时间内前后不同时间输入的听觉信息的比较，对于听觉中枢言语识别十分重要。MMN的稳定性较高，由于MMN的生成无需患者注意参与，也无需汇报结果，因此尤其适合于随访队列中使用。3、听觉信息整合与阿尔茨海默病3.1听觉信息整合的关键通路在AD中早期受损3.1.1AD患者皮质下听觉通路早期受损皮质下听觉通路的听觉信息整合以脑干神经核对双耳听觉信息的加工为主。在脑干听觉通路中，参与双耳整合的重要神经核团包括上橄榄复合体、外侧丘系核和下丘。尸检结果显示，AD患者的特征性病理改变，如老年斑和神经原纤维缠结会选择性沉积于与听觉信息处理相关的脑结构，包括中脑下丘、内侧膝状体的腹侧核，而外周的耳蜗核则未受累[26]。也有研究报道，AD患者尸检中未发现下丘AD相关病理改变，但其下丘和内侧膝状体均存在明显的神经元丢失和突触改变[27]。基于AD的Braak病理分期，在纤维缠结前期中脑下丘的神经元即发现存在异常tau蛋白沉积，早于内嗅皮质和海马的神经元受累[28]。电生理研究进一步证实了AD患者脑干部位的病理改变。Bidelman等[29]发现以听觉言语为刺激，轻度认知损害患者的频率追随反应波幅较对照人群显著升高，提示MCI患者脑干对言语信息的编码呈高敏感性。该研究还发现，脑干和皮质语音编码均具备区别MCI与正常对照的能力，但脑干较皮质语音处理的电生理活动改变更大，提示脑干的电生理活动改变是更强的预测因子。3.1.2AD患者皮质听觉通路早期受损尽管在AD的Braak病理分期中，初级感觉皮质在晚期才出现AD病理改变，但对PAM发挥调节作用的颞极，在AD早期即发生特异性病理改变。研究显示，β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）优先沉积于颞极[30]。弥散张量成像研究也发现遗忘型MCI患者颞极和下颞叶的平均弥散率均显著高于非遗忘型MCI患者和正常对照人群[31]。这些研究均提示PAM可能在AD早期即出现异常。神经振荡由神经元集群的节律性同步活动诱发，在认知和知觉整合中发挥重要作用[32,33,34]。在AD患者中，多种神经振荡的能量和同步性均出现变化[35]，其中反映听觉信息整合的40Hz听觉稳态反应的能量、波幅和阈值在AD患者与正常对照人群中均存在显著差异，且这种改变在MCI阶段已经发生[36,37]。进展型MCI与稳定型MCI患者的alpha波段功率存在显著差异[38,39]。40Hz听觉稳态反应的能量与认知测试得分存在中度且显著的关联[36]。目前认为，AD患者神经振荡的改变反映了高度组织化的大脑神经元的兴奋-抑制活动变化，可能与氨基丁酸能和胆碱能神经元障碍导致的皮质抑制功能下降有关[40,41]，相关假说仍需进一步在AD患者中验证。由脑磁图测量的gamma振荡改变有望成为AD诊断和疾病预测的生物标志物。MMN主要由额叶和颞叶产生，其中颞叶生成成分反映了听觉皮质对信息自动加工和背景整合的功能[42]。MMN的波幅改变受胆碱能系统调节[43]。目前关于MMN在AD诊断中的价值仍存在争议。Mowszowski等[44]研究发现，与对照组相比，MCI组颞叶来源MMN的振幅明显降低。左右颞叶MMN的波幅降低分别与日常生活能力和语言学习能力相关评分的改变显著相关[17]。但Jiang等[45]报道在前驱期AD患者与正常对照人群之间未发现颞叶来源的MMN存在显著差异。因此，颞叶来源的MMN对于AD早期诊断的意义仍需进一步研究证实。3.2AD的听觉信息整合障碍相关研究研究发现AD患者存在中枢听觉加工障碍，表现为外周听力正常的AD患者在背景嘈杂或竞争说话的环境中对声音的辨别能力和理解能力均明显下降[46]。中枢听觉加工障碍会导致语言理解、声源定位等相关功能下降，从而增加沟通困难和社交孤立，进一步加重认知损害，使患者更易受到外界伤害。目前认为，中枢听觉加工障碍在AD早期诊断中具有潜在价值。Framingham队列研究显示，AD患者的中枢听觉功能障碍表现早于AD诊断数年[47]。一项前瞻性研究显示，中枢听觉加工能力显著下降的患者3年后发展为痴呆的风险比达9.9(95%CI:3.6～26.7)[46]。中枢听觉加工障碍与5～10年后发展为痴呆的风险密切相关[48]。AD患者的中枢听觉加工障碍随疾病的进展而进行性加重[49,50]。这些结果均提示中枢听觉加工障碍对于AD的诊断具有重要意义。衡量中枢听觉加工的一部分行为学范式可反映双耳整合功能。双耳分听范式是对被试者双耳同时输入一段不同的听觉信息，如言语、数字或单词等，被试者需汇报测试前已提醒的一侧耳所传入的信息（即指定汇报），或不分耳别，被试者仅需汇报所听到的信息（即自由汇报）。指定汇报需要较多注意力参与，而自由汇报需要将注意力放在双耳上，体现了对双耳听觉信息的整合[51]。研究发现，基于自由汇报模式下的双耳句子分听得分小于50%的被试者，3年后发展为痴呆的风险比达9.9(95%CI:3.6～26.7)[46]。但由于中枢听觉加工的范式对认知功能（如注意力、工作记忆、执行功能）要求较高，因此许多研究用认知功能下降来解释AD患者中枢听觉加工障碍[46,52]。这种假说忽略了AD患者本身存在的与认知无关的中枢听觉加工功能下降。因此，涉及认知成分较少的、能反映听觉信息整合的行为学范式，可用于AD患者听觉信息整合障碍的发病机制及其临床意义的研究。4、展望中枢听觉神经系统对听觉信息的整合是一个多层次的过程，其涉及听觉系统皮质下结构、听觉皮质和其他高级皮质的联合参与，整个听觉信息整合的加工通路在AD早期均表现出显著受损。进一步明确听觉信息整合（尤其是双耳整合）在AD病程中损害的特征和机制，对理解AD的发病机制、拓展早期识别途径具有重要价值。石新蕊,王治斌,唐毅.听觉信息整合障碍与阿尔茨海默病[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(10):8-12.基金:国家自然科学基金面上项目(81970996);北京市自然科学基金杰出青年科学基金项目(JQ19024).