宫颈原发性透明细胞癌的临床病理学特征研究宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤。其中宫颈腺癌占宫颈癌的10%～25%[1]。宫颈腺癌分为以下几种类型:宫颈腺癌-普通型、黏液性癌、绒毛状腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、中肾管癌、混合性腺癌-神经内分泌癌等。本文探讨宫颈原发性透明细胞癌的临床病理学特征、鉴别诊断要点,以提高对其认识。1、资料与方法1.1一般资料患者,女,58岁,绝经8年,无宫颈癌家族史。发现阴道褐色分泌物一个月,量极少,伴持续小腹隐痛,尿道口瘙痒。30年前因“卵巢囊肿”行手术治疗。妇科检查发现宫颈后唇糜烂,有接触性出血。外院给予口服外用洗剂无缓解。妇科B超示:宫颈肥大。盆腔MRI及CT发现:宫颈癌可能。影像学检查示:肾脏、胆囊、腹膜、直肠、子宫附件等均未见异常。血液学、生化检查结果包括AFP、CEA、CA125、CA199等均在正常范围。宫颈活检病理示:腺癌。行全子宫、左侧附件、右侧输卵管切除及盆腔淋巴结清扫术。1.2方法标本经4%甲醛固定,常规HE染色。免疫组化采用EnVision两步法。抗体包括PAX8(北京中杉,OT/6H8)、NapsinA(福州迈新,Mx015)、p16(福州迈新,Mx007)、p53(Dako,DO-7),均为即用型抗体。2、结果2.1巨检全子宫及左侧附件、右侧输卵管及盆腔淋巴结切除标本:宫颈未见明显新生物及溃疡形成,宫颈至宫颈管质硬,环绕管壁一周,最大径3cm,深度达1.8cm,质硬处切面灰白灰黄色,实性,界不清(图1)。2.2镜检光镜下见肿瘤呈乳头状生长,大部分乳头较小并且相对规则,偶见含纤维血管轴心的大乳头,乳头轴心可透明变性(图2A)。部分区域显示扩张的腺体,被覆单层扁平及立方上皮细胞(图2B)。大部分肿瘤细胞呈中重度异型增生,胞质透明,细胞呈多边形(图2C)。部分区域细胞呈鞋钉样,细胞核呈染色质深染,部分有明显核仁,细胞突向腺腔内(图2D)。其他部位未发现子宫内膜异位改变。免疫组化PAX8、NapsinA显示弥漫强阳性,p16显示局灶强阳性,p53显示斑驳状阳性(图3)。病理诊断:宫颈透明细胞癌,结合临床及其他部位病理检查,考虑为宫颈原发。肿瘤浸润深度>1/2肌层,未侵及浆膜层及阴道壁。图1大体所见2.3随访术后患者给予TP(紫杉醇210mg+顺铂80mg)方案化疗,恢复良好,随访3年未见疾病进展。图2宫颈癌细胞HE染色结果图3宫颈癌细胞免疫组化染色结果3、讨论宫颈透明细胞癌通常源于两种不同人群,子宫己烯雌酚(DES)暴露史的年轻妇女及散发(无DES用药史)的年老患者;前者诊断的中位年龄为18.9岁,后者病例的平均年龄约47岁[2]。在禁用己烯雌酚(DES)之后,宫颈透明细胞癌发生率迅速下降,占所有宫颈腺癌的4%～9%[3],10年生存率约为72.2%[4]。此例即为无DES用药史老年患者。透明细胞癌可发生于多个部位:双侧附件[5,6]、子宫内膜[7,8]、宫颈[9]等,可以单发或多个部位同时原发。宫颈透明细胞癌多为转移性,原发于宫颈的肿瘤十分罕见,其组织学特征与女性生殖道其他部位发生的透明细胞癌相似。此例肿瘤细胞常呈囊腺状、乳头状或实性排列。微乳头样结构常见,有时可见含有纤维血管轴心的大乳头,乳头轴心常透明变性。腺腔扩张时常多见单层扁平和立方上皮细胞被覆。癌细胞异型性明显,常中到重度异型,呈多边形,胞质透明或嗜酸性。有时细胞呈鞋钉样,向腔内突出。可见核分裂象。偶可见脉管侵犯。免疫组织化学标记NapsinA常呈弥漫强阳性[10],p53、PAX8、NHF-beta呈不同程度阳性表达。宫颈腺癌和鳞状细胞癌发生的重要原因是高危型乳头状瘤病毒的感染[11,12,13]。高危型乳头状瘤病毒(hrHPV)感染时,病毒癌基因E6和E7蛋白发挥非常重要的作用。E6蛋白降解p53从而阻断p53介导的细胞凋亡,E7蛋白通过阻断retinoblastoma(RB)干扰细胞周期阻滞,导致p16过表达,引起抑癌基因失活,最终导致腺癌的永久生长能力及侵袭性生长[14,15]。因此,hrHPV相关的癌一般存在p16过表达并缺乏p53的表达。研究显示高危型HPV感染与宫颈透明细胞癌之间相互关系的结论并不完全一致,但是大部分显示无相关性[16,17,18,19,20]。Kocken等[16]发现28例宫颈透明细胞癌中,13例存在HPV;而Park等[17]研究的9例宫颈透明细胞癌均没有观察到HPV的表达。Ueno等[19]研究发现透明细胞癌与高危型HPV无相关关系。本例HPV免疫组化p16呈局灶强阳性表达,HPVDNA定性检测呈阳性表达;两年后,阴道残端HPVDNA检测呈阴性。针对这种现象,可能存在以下相关因素:首先,上述研究面对人群的年龄阶段有所差异:HPV阳性患者平均年龄28岁,阴性患者平均年龄分别为56岁和67岁,生育期女性通常长期存在不同程度及类型的HPV感染;其次,宫颈疾病常伴随多种HPV亚型表达,本例有可能与此相关。与宫颈透明细胞癌相关的HPV亚型多为HPV16和18[16,20,21]。另外,民族和地区的差异也会影响HPV亚型存在。宫颈透明细胞癌的成分可单一或与其他类型的腺癌成分混合存在。应该注意与其他类型腺癌相鉴别。子宫内膜样腺癌与起源子宫内膜的腺癌形态相同,有时可见原位腺癌。其免疫组化CEA、p16弥漫阳性,Vimentin、ER、PR阴性。绒毛状腺癌,主要或全部呈绒毛状生长方式。大部分发生于围绝经期患者,平均年龄介于33～39岁之间。镜下呈乳头状结构,乳头大部分细长,可与短粗的乳头混合存在。被覆宫颈内膜、子宫内膜或肠型上皮,细胞轻度异型。浸润的腺体呈拉长的分枝状,偶呈乳头状。浆液性癌一般由紧密排列的乳头构成,部分乳头有纤维血管轴心,乳头呈不规则分枝状排列,被覆细胞具有非典型的核和细胞核/比,伴大片坏死,其免疫组化显示PAX8、p16、p53呈弥漫强阳性表达,ER、PR阴性表达。研究表明,卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌等与子宫内膜异位关系密切,较多研究支持子宫内膜异位症为前驱病变[22,23,24]。卵巢透明细胞癌识别的常见突变包括ARID1A突变(46%～57%)[25],PIK3CA活化突变(40%)和PTEN突变(8.3%)。ARID1A体细胞失活突变与BAF250a(ARID1A编码的蛋白质)缺失表达有关。AHID1A突变和BAF250a缺失表达也见于邻近的子宫内膜样病变,但是不见于远处的子宫内膜异位症,进一步支持子宫内膜异位症为前驱病变[25]。宫颈子宫内膜异位占所有子宫内膜异位症的3%[26]。宫颈透明细胞癌与子宫内膜异位的相关研究极少。近年来,有研究发现宫颈黏膜下透明细胞癌可能与子宫内膜异位相关[27]。本例宫颈透明细胞癌的所有送检标本中,未见子宫内膜异位改变。结合30年前“卵巢囊肿”手术病史(不详),子宫内膜异位囊肿不能排除。需更多的宫颈原发性透明细胞癌病例以研究其与子宫内膜异位症的关系。临床分期、肿瘤大小与淋巴结转移是非常重要的预后因素。本例属于宫颈透明细胞癌I期,且无淋巴结转移,预后良好,随访3年无复发。由于大部分宫颈原发性透明细胞癌与其他部位透明细胞癌的组织学表现无明显差异,因此,确诊要结合临床影像学检查、HE染色、免疫组化、特殊染色及分子检测等与非宫颈原发的透明细胞癌相鉴别。根治性子宫切除术和双侧盆腔淋巴结切除术后的放疗、化疗疗效不确定[28],而卵巢透明细胞癌的分子治疗新视角如通过PTEN基因缺失[29]、PIK3CA突变[30]、AKT2扩增[31]等激活PI3K/AKT/mTOR信号通路等有可能为宫颈透明细胞癌的治疗提供新的途径[32]。韩梅,李惠,高丽丽,章宜芬.宫颈原发性透明细胞癌临床病理观察[J].现代肿瘤医学,2020,28(18):3207-3210.
