加味八珍汤联合维生素C、E治疗乳腺癌的临床研究.docx

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加味八珍汤联合维生素C、E治疗乳腺癌的临床研究皮肤色素沉着为化疗后常见的毒副反应之一，多种化疗药物可导致皮肤色素沉着，主要沉积部位包括面部、手足等暴露部位，对恶性肿瘤化疗患者，特别是目前治疗效果好并可长期生存的女性乳腺癌患者，皮肤色素沉着会增加其心理负担，甚至可能因为自卑情绪影响疾病的预后。目前临床上对化疗相关皮肤色素沉着的治疗研究及报道较少。国内有学者报道通过加味四物汤益气养血滋阴润肤的作用改善黄褐斑患者的面部色素沉着[1]；同时也有研究报道八珍汤加减可改善肿瘤化疗患者骨髓抑制的毒性反应[2]。本课题组结合乳腺癌化疗患者的临床特点，将加味八珍汤应用于乳腺癌化疗后色素沉着患者，以观察其在治疗化疗相关皮肤色素沉着上的疗效及安全性。1、资料与方法1.1一般资料纳入2017年1月至2018年1月在本院乳腺及骨软组织肿瘤内科就诊的女性乳腺癌化疗后皮肤色素沉着患者48例，将其分为治疗组及对照组。治疗组23例患者年龄34～59岁，平均（47.04±6.53）岁；对照组25例患者年龄36～56岁，平均（47.52±5.21）岁。入组标准：（1）乳腺癌化疗后皮肤出现色素沉着；（2）美国东部肿瘤协作组体力状态评分：0～2分；（3）预计生存期大于或等于3个月；肌酐清除率大于或等于60mL/min；谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）均小于或等于2.5×正常值上限。排除标准：（1）对维生素C、维生素E、八珍汤加减中任意成分过敏者；（2）伴不可控制的心、肝、肾等器质性病变；（3）长期胃病或其他各种因素不能坚持服用中药者；（4）需长期服用已知有色素沉着的药物者；（5）合并其他恶性肿瘤患者。1.2方法1.2.1治疗方法2组分别按计划予连续用药3个月。治疗组：加味八珍汤，每天1副，分2次服用（党参20g、当归12g、白术10g、茯苓12g、川芎9g、白芍12g、熟地10g、黄芪30g、女贞子18g、鸡血藤15g、陈皮6g、甘草6g）；维生素C片100mg，口服，每天3次；维生素E胶囊100mg，口服，每天2次。观察组：维生素C片100mg，口服，每天3次；维生素E胶囊100mg，口服，每天2次。1.2.2评价标准分别记录治疗前后皮肤色素沉着面积、填写医院焦虑抑郁情绪测量表（HAD量表）、记录伴随症状。色素沉着面积计算方法参考外科学第8版教材（人民卫生出版社）烧伤面积九分法：头颈部占9%（头部、面部、颈部各占3%）；双上肢占18%（双上臂占7%，双前臂占6%，双手占5%）；躯干前后占27%（前躯占13%，后躯占13%，会阴占1%）；双下肢占46%（双臀占6%，双大腿占21%，双小腿占13%，双足占6%）。小面积色素沉着以患者本人手掌（包括手指掌面）计算，其面积为体表总面积的1%。色素沉着程度按常见不良事件评价标准4.0版进行分级：1级为色素沉着小于10%体表面积，对患者没有心理影响；2级为色素沉着大于10%体表面积，且对患者有心理影响。比较2组患者治疗前后皮肤色素沉着分度的差异。1.3统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，计数资料以率或构成比表示，采用t、χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。2、结果2.12组治疗前后皮肤色素沉着分级比较治疗前2组间色素沉着分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组治疗前后皮肤色素沉着分级比较，差异有统计学意义（P=0.044）。对照组治疗前后皮肤色素沉着分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。表12组治疗前后皮肤色素沉着情况比较（n)2.22组服药伴随症状发生情况比较2组服药伴随症状发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。表22组服药伴随症状发生情况比较[n(%)]3、讨论恶性肿瘤患病人数逐年增加，化疗为抗肿瘤治疗的主要手段，几乎涉及所有恶性肿瘤的治疗。细胞毒药物有较多的毒副反应，色素沉着作为其中较轻微的药物不良反应，被医务人员所熟知，但没有得到很好地重视。细胞毒药物所致皮肤色素沉着的可能机制有：（1）对黑素细胞的直接毒性刺激黑素合成；（2）对肾上腺毒性使促肾上腺激素和促黑素细胞激素分泌过多；（3）酪氨酸激酶抑制剂缺乏；（4）药物-黑素复合物的形成；（5）对角蛋白细胞的毒性导致炎症后色素沉着等[3]。常见的引起皮肤色素沉着的细胞毒药物包括氟尿嘧啶类药物、紫杉醇类药物、蒽环类药物、环磷酰胺、博来霉素、羟基脲等[4]，均为临床常用的化疗药物。化疗后色素沉着主要发生部位包括面部、手足、齿龈等主要暴露部位，多数表现为浅棕色晒黑样或斑片状色素沉着改变，部分药物有特殊的临床表现，如博来霉素可引起鞭状色素沉着[5]。皮肤色素沉着虽无功能上改变，但对于承受恶性肿瘤疾病本身心理压力和治疗反应困扰的患者，特别是即使是晚期也可获得较长生存期的女性乳腺癌患者来说，又增加了一份心理负担。同时因为皮肤色素沉着持续时间较长，很多患者在治疗结束及疾病控制后，仍长时间受到困扰。目前临床上对化疗相关皮肤色素沉着的治疗研究及报道极少，主要通过停药后自行恢复[4]，但目前维持化疗已成为晚期乳腺癌患者常用的治疗方式之一，停药治疗皮肤色素沉着的方式较难实现。曾有报道，维生素C、E有一定改善皮肤色素沉着的功效，但临床应用起来疗效甚微[6]。国内多位学者报道四物汤功效以益气养血、活血化瘀为主，使黄褐斑患者气机流畅，促进血液循环，改善皮肤代谢，有淡化色素斑的作用[7]。历代医家认为正气不足、气血亏虚是乳腺癌发病的前提[8]。而化疗乃大毒，耗伤人体气血，损伤脏腑，造成气血亏虚、脏腑受损，由此气滞血淤、经络不通不能上荣于面而出现皮肤色素沉着[9]。八珍汤源于《正体类要》的古方，为补气方四君子汤和补血方四物汤的合方，汇两方之功，奏两方之效，主治气血两虚之证。党参、熟地益气养血；白术、茯苓健脾渗湿，助党参益气补脾；当归、白芍养血和营，助熟地补血；川芎活血行气，使地、归、芍补而不滞；甘草益气和中，调和诸药。结合乳腺癌化疗后脘腹胀满、食少吐泻、疲乏等特点，加用陈皮理气健脾，女贞子养阴益肾、补气舒肝，鸡血藤活血舒筋，养血调经。现代研究表明，八珍汤具有提高免疫力，增强造血功能的作用。党参具有增进食欲、促进机体生长、增强机体免疫的功能，可促进血细胞生成，改善血液系统作用，同时也具有兴奋中枢神经作用、提高机体的抵抗力、抗疲劳等功效[10]。而白术单药及其配方在对抗肿瘤[11]，改善肿瘤患者胃肠功能治疗中取得了良好效果[12]。茯苓除有抗肿瘤、增强机体的细胞免疫和体液免疫、逆转肿瘤多药耐药性外，还有抗氧化及消除自由基的作用[13]。白芍总苷被证实有调节细胞免疫和体液免疫的功效[14]。黄芪在小鼠实验中发现能刺激骨髓造血，使外周血三系升高的作用[15]。川芎能扩张微动静脉，调节血管张力，降低红细胞黏稠度和血小板聚集性，增加微循环血流[16]；而川芎的生物碱———川芎嗪，可有效抑制黑素细胞增殖，降低络氨酸酶活性，从而减少黑素合成[17]。当归含有的壬二酸等有抗脂质过氧化作用，保护膜脂质不受氧化，拮抗自由基对组织的损害，有效抑制络氨酸酶的活性，也可改善血液循环，促进色素吸收[16]。熟地黄多糖能显著提高血超氧化物歧化酶活力，降低氧自由基水平[18]。女贞子除提高免疫力及抗肿瘤作用外，其有效成分齐墩果酸能清除超氧阴离子自由基和羟自由基，起到抗氧化作用[19]。鸡血藤具有改善造血系统、调节免疫、抗肿瘤的药理活性，并有对酪氨酸酶双向调节作用及很强的抗氧化作用[20]。加味八珍汤中扶正补虚药无明显不良反应，长期服用可提高免疫力、抗肿瘤、刺激造血，减轻化疗毒副反应，使患者更易于接受化疗，按时完成化疗，有利于患者长期生存。而其中多种成分还有抗氧化、拮抗氧自由基的效果，可能在改善化疗后色素沉着中发挥着重要作用。本研究将有益于乳腺癌化疗患者恢复及具有拮抗氧自由基效果的加味八珍汤，与具有抗氧化作用的西药维生素C、E相结合，将化疗后出现皮肤色素沉着的女性乳腺癌患者分为治疗组及对照组进行治疗，结果发现，加用加味八珍汤的治疗组，在接受3个月的治疗后，皮肤色素沉着分级有明显的改善，相较而言，对照组患者皮肤色素沉着分级并无明显变化；同时就不良反应而言，2组患者无明显差异，出现不良反应的原因多考虑与化疗不良反应或疾病本身有关，而与治疗色素沉着的中西药关系不大。从而提示，对于化疗后出现色素沉着的病例，如患者有改善皮肤色素沉着的愿望，可尝试耐受性良好的加味八珍汤联合维生素C、E中西医结合治疗；同时，本研究仍有进一步完善的空间：2组患者虽均为乳腺癌病例，但在肿瘤分期、化疗方案选择上不尽相同，已接受化疗的时间上也未能统一，有可能因为肿瘤分期、化疗药物、已接受化疗时间长短，导致2组数据存在一定偏倚，进一步的研究可以在细化入组患者临床资料方面展开。参考文献：[1]田分,于建斌.加味桃红四物汤治疗黄褐斑的临床作用研究[J].中国美容医学,2006,15(8):952-954.[2]朱玲玲,朱晓光.加味八珍汤对急性髓系白血病化疗后毒副反应的防治作用[J].广州中医药大学学报,2014,31(4):518-525.[4]李袆,樊玉.药物性色素沉着症[J].医学信息,2011,24(9):4554.[6]葛颖华,钟晓明.维生素C和维生素E抗氧化机制及其应用的研究进展[J].吉林医学,2007,28(5):707-708.[7]孙欣.黄褐斑的中医药治疗概况[J].广西中医药大学学报,2015,18(3):71-73.[8]张欣萌,彭湃,赵天一,等.乳腺癌化疗副作用中医药研究进展[J].湖北中医药大学学报,2017,19(2):107-110.[9]张萌,王祥麒.王祥麒教授论治恶性肿瘤化疗后神经毒性经验[J].中国临床研究,2016,8(5):32-34.[10]张天红,张馨,耿爱萍.潞党参药理实验研究[J].时珍国医国药,2001,12(6):488-489.[11]邱根全,赵云,刘昳,等.白术对小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤作用及对Bcl-2基因表达的影响[J].西安交通大学学报(医学版),2009,30(6):759.[12]陈镇,夏泉,黄赵刚,等.白术挥发油对小鼠胃肠道功能的影响[J].中国实验方剂学杂志,2009,15(8):66.[13]金惠,赵英博,江维,等.茯苓药理作用及临床应用研究进展[J].湖北中医杂志,2008,30(4):59-61.[14]张利.白芍的药理作用及现代研究进展[J].中医临床研究,2014,6(29):25-26.[15]徐尚福,杨天华,吴芹,等.黄芪多糖对环磷酰胺引起小鼠骨髓抑制后造血功能的修复作用[J].遵义医学院学报,2011,34(5):473-476.[16]郑虎占,董泽宏,佘靖.中药现代研究与应用[M].北京:学苑出版社,1999:656.[17]李利,周敏,周光平.川芎嗪对正常人黑素细胞黑素合成的抑制作用[J].中国皮肤性病学杂志,2003,17(3):157-161.[18]苗明三,孙艳红,方晓艳.(怀)熟地黄多糖抗氧化作用[J].中国中医药信息杂志,2002,9(10):32-33.[19]黄婉,杨耀芳.女贞子及其有效成分的药理及临床研究进展[J].现代中西医结合杂志,2003,12(7):772-774.[20]秦建鲜,黄锁义.鸡血藤药理作用的研究进展[J].时珍国医国药,2014,25(1):180-183.贾昱娴,刘燕,谭爱花,农丽,王洪学,符丹卉.加味八珍汤联合维生素C､E治疗乳腺癌化疗相关皮肤色素沉着的临床研究[J].现代医药卫生,2020(20):3303-3305.