右美托咪定对心脏作用研究的进展右美托咪定(dexmedetomidine)是一种新型高选择性α2受体激动剂,其中α2受体为G蛋白偶联受体,右美托咪定与其结合后,可抑制腺苷酸活化酶,使环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)合成减少,增加合成代谢、抑制分解代谢。同时,右美托咪定在神经末梢作用于钙激活型的钾通道,增加钾离子的外流,抑制钙离子内流,导致细胞膜超极化,抑制了神经纤维的活动及去甲肾上腺素的释放[1]。右美托咪定可作用于突触前及突触后的受体,其高选择性表现为对α2受体选择性(α2/α1为1600∶1)是同类药物可乐定(α2/α1为220:1)的7～8倍[2,3],且内在活性也强于可乐定。与可乐定相类似,右美托咪定具有中枢及外周作用,通过降低中枢神经系统兴奋性神经递质去甲肾上腺素的含量,降低肾上腺素能输出,增加抑制神经元的活性,在外周通过与α2受体结合抑制交感递质的进一步释放。因而具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制交感神经兴奋性等作用,且对呼吸的抑制作用轻微。同时,由于右美托咪定具有“可唤醒镇静药”的特点,因此右美托咪定目前广泛用于围手术期麻醉以及ICU的镇静。对于右美托咪定的研究中,其对于心脏的作用受到学者们广泛的讨论,本文主要总结了右美托咪定对心脏的保护作用和负性作用两个方面。1、右美托咪定的心脏保护作用右美托咪定对于心脏的保护作用主要体现在围手术期的应用方面,手术刺激使机体处于一个应激状态,从而增加血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素的水平,结果会导致心肌的氧供需失衡和心肌缺血,甚至心律失常。而应用右美托咪定则对心脏起到一定程度的保护作用,具体主要体现在以下两方面:预防心脏的缺血再灌注损伤和抗心律失常的作用。1.1预防心脏缺血再灌注损伤右美托咪定可以保护心脏不受缺血再灌注的影响,也可以起到预适应的作用[4]。该机制目前分为以下两种:一种为迷走神经背核和疑核是人体副交感神经的中枢,副交感神经的中枢区域直接受延髓孤束核控制,由于延髓孤束核含有丰富的α2肾上腺素能受体,右美托咪定与孤束核α2肾上腺素能受体结合后能够使迷走神经活动加强,从而减少心肌cAMP生成及L型钙离子通道电流,延长心肌的复极化和有效不应期,减慢心率,延长心脏舒张期,增加冠状动脉血流量[5]。同时,对于外周的α2肾上腺素能受体,蔡翼等将右美托咪定应用于心脏手术中得出结论右美托咪啶通过兴奋心脏α2肾上腺素受体,降低缺血区域的心肌细胞肾上腺素水平,从而保护心肌细胞,进而降低冠心病患者非心脏手术中心肌缺血的发生[6]。另外一种机制为在缺血再灌注损伤前使用右美托咪定,通过缺血预处理机制激活相关促存活信号通路,如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)和Ras,丝裂原细胞外信号反应激酶(MEK)1/2-细胞外信号调节激酶(ERK)1/2信号通路,所引发的下游反应,如可增加表皮生长因子反式激活,产生心脏保护作用[7,8]。对于预防心脏的缺血再损伤,Dong等证实了右美托咪定预处理能有效减轻老龄大鼠体内缺血再灌注损伤,对老龄大鼠心脏有保护作用[9]。任国强等也通过大鼠实验证实了右美托咪定可减轻离体心脏缺血再灌注损伤,与改善心肌组织的炎症和氧化应激水平有关,为离体心脏缺血再灌注损伤的发生和发展提供了新的线索,也为右美托咪定改善离体心脏缺血再灌注损伤提供了依据[10]。也有研究表明在健康志愿者体内,注射右美托咪定可以减少心肌血流量,降低心肌对氧的需求。1.2右美托咪定的抗心律失常作用右美托咪定的抗心律失常的机制仍然是假设的,但目前认为主要是由副交感神经效应介导,其次由中枢交感神经裂解效应介导[11]。有研究表明,心脏术后应用右美托咪定可起到降低心率、稳定血流动力学,显著预防严重的快速心律失常的作用[12]。虽然心脏手术后的心率变化会受到多种因素的影响,但是固有的超儿茶酚胺能状态导致的术后心动过速可以通过右美托咪定来解决;也有研究提示右美托咪定可通过降低儿茶酚胺能应激来预防术后肺动脉高压事件。右美托咪定已被证明在心脏手术中是有益的,可以降低术后室性心动过速的风险,减少术后谵妄,降低房颤的风险,缩短ICU和总住院时间[13]。它阻断了与脱瘾综合征相关的儿茶酚胺能反应,表现为降低高血压和心动过速的风险[14]。对于预发房颤,有学者做了该方向的研究,其中的机制主要可以概括为以下几个方面:①右美托咪定可减轻心脏手术患者心肌缺血/再灌注损伤,改善心肌灌注;②心脏手术所致的炎症反应可以改变心房电生理和结构,从而增加心房颤动的发生率,而右美托咪定已被证明能抑制动物模型和临床试验中的炎症反应;③右美托咪定可降低血清儿茶酚胺水平,从而抑制心律失常的发生;④右美托咪定能增强迷走神经活性,导致心肌细胞膜上钙离子电流的改变,进而导致心肌细胞复极时间的延长和有效不应期的延长[15,16]。2、右美托咪定的心脏抑制作用右美托咪定具有复杂的抗心血管作用,主要表现为在使用过程中出现负性频率和负性传导作用。目前研究可以明确的机制是右美托咪定通过抑制交感神经活动诱发迷走神经占优势及直接增加中枢迷走神经张力,产生心内传导系统不良反应,祝瑜等通过实验证明了右美托咪定使家兔窦房结低导电性缝隙连接基因蛋白Cx45、Cx31.9的表达量增加,缝隙连接基因蛋白表达的变化是导致窦房结区的传导速度减慢的原因之一[17]。也有研究表明右美托咪定可能通过阻滞心肌细胞膜钾离子通道,引起动作电位时程延长,从而导致心率减慢,也就是说右美托咪定引起心动过缓的机制可能与阻止K+外流有关[18]。除内在机制外,导致上述效应的协同原因主要是某些个体的遗传倾向介导的特异性反应以及部分药物的同时使用。2.1遗传易感性有证据表明,对α2肾上腺受体激活的反应具有遗传决定因素。α2-β肾上腺受体亚型的多态性与致命性非血栓性急性心肌梗死和心脏猝死的发生率升高有关,可能由冠状动脉痉挛介导。在某些情况下,这可能由于具有遗传易感性的个体在应用该药物时,右美托咪定对α2肾上腺受体的刺激导致冠状动脉血管收缩增强,引起严重心肌缺血。2.2某些药物与右美托咪定联合作用的结果临床应用中右美托咪定与其他心血管药物联合使用,可降低心输出量,高交感神经刺激或固定的冲程量(即亚临床冠状动脉疾病和内皮功能障碍都可以增加右美托咪定的不良反应),使其对药物干预产生耐受性;动物研究也表明,在某些麻醉药物(如芬太尼)存在的情况下,心输出量的剂量依赖性下降和8-羟色胺酸引起的心动过缓反应,这些药物可以抵抗阿托品[19]。有证据表明心血管系统的血压、心率和心输出量受速度和剂量的影响,应仔细监测[20]。朱姝等的研究表明右美托咪定虽不影响心脏传导系统,但是0.5及0.8g/kg负荷剂量右美托咪定可有效缩短QT间期,因此对基础心率偏慢患者宜选用不超过0.5g/kg负荷剂量右美托咪定,避免严重心动过缓[21]。但在使用右美托咪定时通常耐受性良好,有研究表明在使用过程中有30%的患者会出现心动过缓和充血等不良反应,通常可以通过静脉输液和阿托品轻松控制。此外,右美托咪定很少引起严重的左心室功能障碍和难治性休克。除了目前对于心脏相关的研究外,右美托咪定在预防患者术后谵妄的研究也受到大家的广泛讨论及应用。谵妄是一种急性精神障碍,包括意识、注意力、认知和知觉的改变右美托咪定可在一定程度上减少早期术后谵妄的发生[22]。术后的老年患者,发生谵妄的几率很高,目前认为围手术期使用右美托咪定可以在一定程度上降低谵妄的发生率。研究认为可能有以下几点原因:①不像其他的镇静药,右美托咪定常用于危重患者,它具有镇静、抗焦虑、镇痛作用,且不引起呼吸抑制;②右美托咪定能产生类似于非动眼快速睡眠模式,因此提高了危重患者的睡眠质量;③作为一个α2肾上腺素能受体激动剂,已被证明有显著减少阿片类药物用量的作用;④右美托咪定具有抗胆碱作用,并已显示出能减轻体外循环的炎症反应的作用[23]。这一作用不仅对患者具有巨大的益处,对于减少患者住院天数,节约医疗资源的利用均具有重要的意义。3、期待与展望综上所述,右美托咪定虽然对心脏有一定的负性作用,但是掌握好使用的剂量,右美托咪定在临床中的应用仍然发挥着重要作用。右美托咪定的应用优势显著,对于心脏的作用,一方面可以对于缺血再灌注起到预适应的作用,同时也能减少缺血再灌注的损伤,另一方面,右美托咪定有抗快速型心律失常、预防房颤等作用,并且在心脏及非心脏手术中均可减少术后严重并发症,降低围手术期心脏不良事件的发生率[24]。目前对于右美托咪定的研究尚未十分明确,仍有待于更多的研究和数据来进一步指导其在临床中的应用。随着研究的不断进展,在发挥右美托咪定优势同时注意避免其对机体的不利影响,右美托咪定在临床方面会有更加广阔的应用。参考文献:[6]蔡翼,罗红霞,彭明清.右美托咪定对冠心病患者非心脏手术中血流动力学的影响和心肌保护作用[J]中国老年学杂志,2017,37(19):4853-4854.[7]杜英杰,王古岩.右美托咪定的心脏保护作用[J].中国分子心脏病学杂志,2012,12(5):313-316.[10]任国强,陈萍,于金贵.右美托咪定对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤心肌组织炎症反应和氧化应激损伤的影响[J].中国老年学杂志,2018,38(11):2709-2712.[16]曾爽,林雷,陈春.右美托咪定在心脏手术围术期应用的研究进展[J].医学综述,2018,24(6):1217-1223.[17]祝瑜,田磊,黄燕若,等右美托咪定致家兔窦性心动过缓模型中心脏窦房结Cx45和Cx31.9基因表达的变化[J].临床麻醉学2017,33(8):801-804.[18]安丽,高鸿,段宏伟,等右美托咪定引起心动过缓的心脏电生理机制及其与钾通道的关系[J].实用医学杂志,2015,31(21):3496-3498.[21]朱姝,张家敏,陈志勇,等.不同负荷剂量右美托咪定对心脏传导系统的影响[J].临床麻醉学杂志,2018,34(1):42-44.[22]谢屹红,沈社良,钱江,等.右美托咪定对体外循环心脏手术患者术后认知功能障碍发生的影响[J].中华神经医学杂志,2016,19(4):391-396.王璐,丁文刚.右美托咪定对心脏作用研究的进展[J].心血管康复医学杂志,2020,29(06):717-719.
