侧脑室内注射血管紧张素（17）对大鼠心血管活动的调节作用临床医学论文.doc

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侧脑室内注射血管紧张素（17）对大鼠心血管活动的调节作用_临床医学论文作者：贺宏英马宝新孟霖吴绥生【摘要】目的探讨脑室内外源性血管紧张素（17）〔angiotensin(17),Ang(17)〕对正常大鼠心血管活动的影响。方法雄性Wistar大鼠24只，随机分为Ang（17）小剂量(2.5μg)组、中剂量(10μg)组、大剂量(26μg)组1 d对照组(生理盐水)，每组6只。观察注药前后大鼠血压和心率的变化。结果Ang（17）注入Wistar大鼠侧脑室后引起血压升高和心率增快，与对照组比较差异显著（P＜0.05，P＜0.01）。Ang(17)中剂量组变化最明显。结论在侧脑室可能存在Ang（17）的特异性受体，并且提示Ang（17）是调节血压和心率的一个重要中枢活性因子。【关键词】血管紧张素(17)；侧脑室；心率；血压肾素血管紧张素系统(RAS)在血压调节中起重要作用。血管紧张素(17)〔Ang(17)〕是一种有活性的RAS新成员，具有扩张血管、降低血压、利尿、利钠、调节水钠电解质平衡以及抗增殖作用。其作用可能是通过作用于激肽、一氧化氮、前列腺素等血管活性物质，对抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的效应而实现的〔1，2〕。本实验研究Ang(17)在中枢调节心血管活动的作用。1资料与方法1.1动物与试剂健康雄性Wistar大鼠48只（吉林大学基础医学院动物室提供），清洁级，体重（240±30）g。Ang(17)购自美国Sigma公司，货号为A9202。1.2实验方法动物分组：24只大鼠被随机分为①Ang(17)观察组：大剂量组（26μg/3μl）、中剂量组（10μg/3μl）、小剂量组（2.5μg/3μl）；②对照组（生理盐水3μl）；每组6只。方法：动物用乌拉坦（1 g/kg）腹腔麻醉，保持呼吸道通畅和体温正常，直肠温度维持在37℃左右。先暴露颅骨，于前囟后1.0 mm、中线旁1.5 mm处钻孔，垂直插入套管，深3.5～4.0 mm，用牙托粉固定，已备药物注射。再将充满0.5%肝素的自制聚乙烯导管插入大鼠颈动脉的向心端，其后通过三通活塞与血压换能器相连，通过换能器连接二道生理记录仪（走纸速度1 cm/min）记录注药前后血压的变化。以上操作完成约30 min后，大鼠心率和血压趋于平稳，此时经套管向侧脑室注射生理盐水或溶于生理盐水的Ang(17)（1 min内注完）。同时记录大鼠血压及作标准Ⅱ导联记录心电图，并以R波触发记录心率，时间大约1 h。实验结束后，向侧脑室注入3μl滂胺天蓝，以确定位置。1.3统计学处理实验数据用x±s表示，采用t检验、单因素方差分析。2结果2.1侧脑室注射生理盐水对血压、心率的影响对照组6只大鼠于侧脑室内注射0.9%氯化钠注射液3μl，连续观察60 min。注射前大鼠血压为（103±9.85）mmHg，注射后血压为（104±10.26）mmHg，两者比较无统计学差异（P＞0.05）。注射前大鼠心率为（310±35.45）次/min，注射后大鼠心率为（314±33.90）次/min，两者比较无统计学差异（P＞0.05）。2.2侧脑室注射Ang(17)对血压、心率的影响见表1。Ang(17)大、中、小剂量组侧脑室给药后1～2 min平均动脉压（MAP）开始升高，给药后15 min MAP改变最明显，分别升高至（114±10.15）、（133±14.01）、（117±12.31）mmHg；各组给药前后的MAP相比均有显著性差异（均P<0.05），以中剂量组MAP升高最明显〔（28.0±2.83）mmHg〕。给药后血压升高持续30～40 min后恢复到最初水平。表1侧脑室注射血管紧张素后血压变化(略)Ang(17)大、中、小剂量组侧脑室给药1～2 min后心率开始升高，给药后15 min改变最明显，分别升高至（327±40.23）、（345±35.00）、（322±31.90）次/min。各组大鼠的心率给药前与给药后比较均有显著性差异（均P<0.01）。给药后心率升高持续30～40 min后恢复到注射前水平。3讨论Ang(17)是由天门冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、组氨酸、脯氨酸组成的7肽，最初是在大鼠下丘脑含升压素细胞的核周及轴突中发现的。人体内Ang(17)的产生有两条途径，分别是由AngⅡ转化成Ang(17)，或者是由AngⅠ转化成Ang(17)，而后者为主要产生途径。Ang(17)的生理作用包括降低血压、血管保护作用和调节水钠平衡作用〔3〕。研究发现，Ang(17)在中枢神经系统中发挥作用各不相同。首先，如果作用的部位不同，Ang（17）产生的影响不同。例如，作用于脑血管具有扩张血管和抑制血管平滑肌增殖，显著增加脑血流量的作用〔4〕。作用于下丘脑能够减少中枢去甲肾上腺素的释放〔5〕。作用于延髓头端腹外侧（rostral ventrolateral medulla,RVLM）可以引起血压升高并伴有RVLM兴奋性氨基酸释放的增加〔6〕。作用于延髓尾端腹外侧（caudal ventrolateral medulla，CVLM）可使外周动脉的平均血压下降〔7〕。在孤束核注射Ang(17)可以引起平均动脉压下降和心率减慢〔8〕。其次，如果作用部位相同，但Ang（17）对于不同种属的同类动物作用不同。例如，持续注入SD大鼠侧脑室血压无明显变化，但注入TGRmRen2（27）大鼠（TGR）侧脑室可引起明显的血压下降〔9〕。最后，Ang（17）可以通过RAS对心脏功能产生影响，主要通过以下两条途径：ACEAngⅡAT1/AT2和ACE2Ang（17）Mas轴〔10〕。Ang(17)有益的病理生理学过程不断被发现，例如，在心肌缺血再灌注损伤、心律失常、心力衰竭、高血压、肾脏疾病，以及肝纤维化时〔10〕。在本实验中，将大、中、小剂量的Ang(17)注入大鼠侧脑室均使其血压升高、心率增快；与生理盐水组对照有明显差异。由此可见，大鼠侧脑室注射Ang(17)所引起的心血管效应并不是机械刺激和药液pH值等的非特异性影响，而是Ang(17)本身的中枢性作用。在本实验中，小剂量组和大剂量组血压和心率升高比较没有显著性差异。考虑其主要原因：Ang（17）主要通过Mas受体引起血管舒张，达到调节血压的作用。小剂量组由于剂量低，Ang（17）在侧脑室内结合的受体有限，发挥作用收限制；而大剂量组，可能是由于侧脑室内受体有限，药物剂量过饱和也不能使其作用增加，所以二者比较无差异。也有可能与中枢内心血管相关神经元的兴奋阈值不同有关，也可能是高浓度的Ang(17)影响其他神经递质的功能所致。注射外源性Ang(17)于侧脑室均可引起血压升高、心率增快，表明在侧脑室可能存在有Ang(17)的特异性受体，外源性Ang(17)在一定的剂量范围对侧脑室有兴奋作用。在侧脑室，RAS可能通过AngⅡ和Ang(17)两条途径调节心血管活动，共同维持血压、心率的稳定。【参考文献】1郑郧,徐江.缓激肽在血管紧张素（17）抑制心脏成纤维细胞增殖中的作用〔J〕.高血压杂志，2005；13(4):22630.2邹军,任江华,王虹,等.缓激肽在血管紧张素(17)保护血管内皮细胞中的作用〔J〕.中华高血压杂志,2007；15(1):448.3 Trask AJ,Ferrario CM.Angiotensin(17):pharmacology and new perspectives in cardiovascular treatments〔J〕.Cardiovasc Drug Rev，2007；25(2)：16274.4 Sampaio WO，Nascimento AA，Santos RA.Systemic and regional hemodynamic effects of angiotensin(17)in rats〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003；284(6):H198594.5 Gironacci MM，Yujnovsky I，Gorzalczany S.Angiotensin(17)inhibits the angiotensinⅡenhanced norepinephrine release in coarcted hypertensive rats〔J〕.Regul Pept，2004；118(12)：4554.6 Wang J，Shen LL,Cao YX,et al.Effects of electroacupuncture on pressor response to angiotensin(17)by amino acid release in the rostral ventrolateral medulla〔J〕.Acupunct Electorther Res,2003；28(12):2534.7 Alzamora AC,Santos RA.Hypotensive effect of ANGⅡand ANG(17)at the caudal ventrolateral medulla involves different mechanisms〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2002；283(5):R118795.8 Chaves GZ,Caligiorne SM,Santos RA.Modulation of the baroreflex control of heart rate by angiotensin(17)at the nucleus tractus solitarii of normotensive and spontaneously hypertensive rats〔J〕.J Hypertens，2000；18(12):18419.9 Dobruch J，Paczwa P，Lon S,et al.Hypotensive function of the brain angiotensin(17)in sprague dawley and renin transgenic rats〔J〕.J Physiol Pharmacol,2003；54(3):37181.10 Lu J,Zhang Y,Shi JP.Effects of intracerebrobentricular infusion of angiotensin(17)on bradykinin formation and the kinin receptor expression after focal cerebral ischemiareperfusion in rats〔J〕.Brain Res,2008；1219(11):12735.