浅析抗菌药物后效应与合理用药.doc

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浅析抗菌药物后效应与合理用药=“news_bd”>自抗生素问世以来，抗菌药物确切的治疗效果得到了广大民众的认可，也成为医师治疗细菌感染的首选。抗菌药物的广泛使用极易造成耐药性，影响药物的临床使用效果。而研究表明，抗菌药物对菌体存在一种特有的效应，即抗菌药物后效应(PAE)。抗菌药物后效应是指当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，药物浓度逐渐降低到最低抑菌浓度(MIC)以下或已全部消除，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用的状态。这种后效应也存在于其他药物的使用现象中，本次研究就抗菌药物后效应结合β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类及大环内酯类等几类抗菌药物的临床应用进行分析，为优化抗菌药物临床使用方案提供实用性的科学建议。1抗菌药物后效应的机制抗菌药物后效应是目前对抗菌药物有效性评价的新指标，取代了传统的以药代动力学参数指标为主的评价方法，是对传统的以最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌农(MBC)进行有效性评价方法的革新。对于抗菌药物后效应的机制，目前没有明确解释，主要存在两种观点：①抗菌药物和细菌的短暂接触中，抗菌药物作用于细菌的细胞壁和核糖体，由于抗菌药物的干扰，细菌的蛋白质合成与损毁后恢复的时间变长，如细菌细胞壁因抗菌药物与青霉素结合蛋白结合而产生结构变化，最终造成细菌的非致死性损伤，而使得细菌的生长、恢复时间延长;②认为抗菌药物与细菌的接触可导致细菌菌体变形、生长被抑制，抗菌药物与白细胞协同，导致细菌的损伤时间延长，因此形成了PAE。2 PAE的测定及影响因素PAE的测定主要分为体外检测和体内检测，体外检测的原理在于通过抗菌药物与细菌的短暂接触后清除，对比分析菌群的生长时间;体内检测的方法主要是以动物细菌模型的体液或者感染部位监测抗菌药物给药后，药物浓度的变化对细菌生长的影响。细菌的菌种不同，在与同一种抗菌药物接触后，PAE不同，如环丙沙星浓度3 mg/L对受试菌的PAE值为：沙门氏杆菌3.2 h、金黄色葡萄球菌1.8 h、绿脓杆菌4.0 h、大肠杆菌4.1 h、链球菌0 h;抗菌药物类别不同，在与同一种细菌接触之后，PAE也不同，如头孢呋辛、阿莫西林对金黄色葡萄球菌在4MIC时的PAE时间分别为(1.04±0.14)h、(3.40±0.59)h;此外，抗菌药物的浓度、联合使用对PAE也有不同程度的影响：抗菌药物浓度越高，PAE时间越长;机体免疫力、感染部位、自身疾病等都引起PAE的变化，有研究表示，细菌与抗菌药物的接触中存在平衡过程，但不同种类抗菌药物其最佳的接触时间不同，PAE时间与接触时间成正比。3抗菌药物的PAE及使用3.1β-内酰胺类对于G+球菌，β-内酰胺类抗菌药物有较为明显浓度依赖性和PAE;如研究显示，对金黄色葡萄球菌，在4MIC、1MIC浓度的条件下，阿莫西林PAE分别为(3.40±0.59)h、(1.84±0.29)h;氯唑西林PAE分别为(1.25±0.87)h、(0.71±0.43)h。β-内酰胺类抗菌药物给药后血药浓度较低时，细菌菌体呈丝状且PAE很短甚至为负值;较高浓度时细菌菌体为球状，有明显的抑制作用。其PAE的机制可能与自溶酶或者新生的活化酶恢复平衡的时间有关，也可能与细菌恢复在生长时间有关。因此，临床上而针对不同的细菌感染选择不同的β-内酰胺类抗菌药物进行针对性治疗。目前针对临床给药方案的设计，一般采取增加给药剂量，快速静脉滴注并减少给药的次数，以期得到最好的抗菌疗效。而对于G-球菌感染，临床尚采用多次给药、维持血药浓度的方案。3.2氨基糖苷类此类抗菌药物对G-杆菌的PAE较球菌大，特别是对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌，其PAE可长达6 h，有明显的药物浓度依赖效应、首次接触效应;时间依赖性是其不良反应，是因为其PAE主要在于药物对细菌核糖体的结合部位的解离、渗透、细菌核糖体再合成所需时间。所以临床使用中，在安全的剂量范围内，减少给药次数，每天1次，既可以增强感染组织中药物浓度和疗效，也可以减少药物的肾毒性、耳毒性不良反应，有效抑制细菌耐药。3.3氟喹诺酮类此类药物属快速杀菌剂，是完全的化学合成药物，有明显浓度依赖性，浓度越大，药效越好、不良反应越大。有研究实验表示，临床上氟罗沙星、氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星、左氧氟沙星采用2次/天，每次200～400 mg的给药方案安全有效。根据其较长的半衰期和PAE，临床给药方案中采取1~2次的每日给药方法，保持致病菌敏感性，且最大程度实现其临床疗效最优化和不良反应最小化。3.4大环内酯类该类抗菌药物与细菌接触时，阻断mRNA的位移从而抑制细菌合成蛋白质。对于G+球菌、嗜血流感杆菌，大环内酯类抗菌药物的PAE较长，尤其以对金葡球菌的PAE最明显。研究实践表明，在2 MIC浓度下2 h，罗红霉素、交沙霉素、红霉素对金葡球菌的PAE，分别为1.93~5.40 h、2.36~3.48 h、0.55~1.85 h;对粪链球菌的PAE分别在1.0~5.8 h，而在0.5MIC浓度下1~6 h时，克林霉素、罗红霉素对金葡球菌的PAE为1.5~2.5 h，当浓度增至5~10 MIC时，PAE延长至2.5~5.2 h。在大于抑菌浓度时大环内酯类后效应作用明显，其抗菌谱广且半衰期长，因此在临床使用中1天1次，以达到最佳治疗效果。3.5抗菌药物联合使用的PAE抗菌药物联合使用是临床治疗感染的常用方案，研究表明，两种及以上的抗菌药物联合使用，其PAE较其中一种抗菌药物单独使用的PAE长。如氨基糖苷类抗菌药物和β-内酰胺类抗菌药物联合使用，其PAE与抗菌活性呈正相关，故临床治疗中，氨基糖苷类的每日单次给药并适当减少剂量，避免机体的氨基糖苷类峰浓度过高产生毒性反应，还能发挥两类抗菌药物抗菌的协同作用，实现联合用药的最佳效果。4总结随着临床上抗菌药物的广泛使用和不断更新，PAE作为新现象、新理论，更新了传统理念认为浓度维持在MIC以上才能抑菌的看法，在国内外倍受重视。PAE的研究让药学界和医学界客观的理解细菌、机体、药物之间的相互作用关系，提高对抗菌药物的科学认识。抗菌药物与细菌的短暂接触，阻断对细菌mRNA的转运，蛋白质的生成，破坏细胞壁结构等多种机制，对细菌产生不同程度的损伤，抑制了细菌的生长和恢复，延长了抗菌药物的有效作用时间，为治疗疾病使用抗菌药物提供了科学依据，对不同类别抗菌药物的使用重新确定了最佳用药剂量和用药时间间隔参考，达到改善临床抗菌药物不合理使用情况，降低不良反应的目的。目前，对PAE的研究仍然处于初期，抗菌药物对细菌的抑制作用仍需继续探索。总之，抗菌药物后效应是评价抗菌药物药效学的标准之一，也对临床制定抗菌药物合理给药方案具有重要意义。