肝星形细胞与肝纤维化的研究进展药学论文.doc

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肝星形细胞与肝纤维化的研究进展_药学论文【关键词】肝纤维化肝纤维化（Hepatic fibrosis,HF）是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础。正常肝脏细胞含有肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞（HSC）。在病毒性肝炎、铁铜代谢异常、自身免疫疾病等因素作用下，相关细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，这些细胞因子首先与HSC膜上受体结合，然后通过不同或相同的胞内信号转导系统（JNK/MAPK信号通路、JAK/STAT通路、TGF-β和PDGF介导的信号转导通路等）传递，在某些转录因子的作用下，转导信号入核，从而启动DNA复制、转录及翻译表达过程，实现HSC活化、增殖、转型并分泌细胞外基质（ECM），最终导致肝纤维化的发生［1，2，3］。其特点表现为：以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分合成增多，降解相对不足，过多沉积在肝内。肝纤维化进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，最终致肝硬化。Safadi等［4］研究表明肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。目前，学者们普遍认为HSC是肝脏合成ECM的主要细胞［5］，HSC的活化与增殖是肝纤维化形成的中心环节［6，7］，该环节包括细胞增生并合成ECM、释放胶原酶及其抑制物等过程。1 HSC的一般性质和功能［8］1876年德国Von Kupffer首次描述星形细胞，肝星形细胞又称肝贮脂细胞(fat-storing cells，FSCs)、脂细胞(1ipocyte)、维生素A贮存细胞(vitaminA-storing cells)、窦周细胞(pericyte)和伊东细胞(Ito cel1)等，是肝脏的一种非实质细胞，位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙(Disse间隙)内。正常情况下，HSC约占肝细胞总数的8%～13％，占非实质细胞的33％。其形态不规则，胞体呈卵圆形或不规则形，常伸出数个树枝状突起包围窦壁，其星形伪足包绕5～6个肝细胞，因此得名为肝星形细胞。HSC胞质内有1～14个直径为1μm～2μm的富含维生素A和三酰甘油的脂滴。正常情况下，HSC具有以下生理功能：1）储存脂肪，为肝细胞提供能源；2）储存和代谢维生素A，储存体内80％左右的维生素A，对体内维生素A的稳定起着重要调节作用；3）合成和分泌胶原、蛋白多糖、中间丝、结蛋白、细胞因子和生长因子等成分；4）合成基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)；5）调节肝窦内微循环。2 HSC的活化正常情况下HSC处于静止状态。在各种肝损伤因素刺激下，HSC可经历从静止HSC到具有增殖性、成纤维性和收缩性的肌成纤维样细胞(MF)的转化过程。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，邻近的细胞如肝细胞、库普弗细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用可分泌多种细胞因子，如TNF-α、TGF-β、IGF-1(胰岛素生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、PDGF、ET-1(内皮素-1)等。使HSC出现肌成纤维母细胞样表型转化，激活并导致细胞增殖、ECM合成增加。激活后的HSC可自分泌TGF、PDGF、ET等细胞因子使活化得以持续，此时即使除去原发因素，其纤维化过程仍会持续。细胞因子、炎症介质、ECM成分、过氧化物、乙醛等与相应HSC膜受体结合，激活效应细胞内信号传递分子，最终导致基因表达所发生的变化是多条细胞内信号传导通路控制的结果。其中促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)是近年来发现的一类特殊的细胞信号传导蛋白。经上游激酶作用后发生苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化而激活［6，9］,MAPK信号传导通路被认为是许多信号通路的共同通道，其活化与HSC的增殖密切相关。PDGF是HSC最强烈的有丝分裂原,通过PDGF受体酪氨酸激酶介导的信号细胞传导作用促进HSC增殖。瘦素（Leptin）能通过激活JAK/STAT通路及H2O2依赖的ERK1/2通路激活HSC，并产生大量TIMP-1,促进纤维化进程。活化后的HSC其特征发生一系列改变：1)形态学上表现为脂滴消失，胞体增大，伸出细长的伪足，呈现星形外观。胞质中储存的脂滴和维生素A减少或消失。胞质内粗面内质网增加、高尔基体发达，具有旺盛的蛋白质合成能力；2)增生频率增加，细胞大量增生，并且向肝损伤部位迁徙；3)表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白及结蛋白。Niki等［10］采用免疫印迹法研究发现，波形蛋白及结蛋白在HSC原代培养的第2～6d开始表达，α-SMA在原代培养的13 d内其表达持续增加；4)收缩性增强。HSC收缩与内皮素(ET)和P物质等收缩因子有关，舒张与一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)等舒张因子有关。肝脏损伤时内皮细胞及活化的HSC合成ET增加，作用于HSC表面的特异性内皮素受体(ETR)，引起细胞收缩，使肝窦血管阻力升高，致肝硬化门静脉高压进一步发展；5)细胞外基质产生增多。活化的HSC可分泌I、Ⅲ、Ⅳ型胶原，板层素（LM），纤维连接蛋白(FN)，层连蛋白(LN)，腱蛋白(tenascin)和粗纤维调理素（undulin）等糖蛋白成分以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸(HA)等蛋白多糖，这些蛋白多糖是生成ECM的主要物质；6)分泌趋化因子及细胞因子，参与炎症反应及趋化作用。活化的HSC生成单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractantprotein-1，MCP-1)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、胰岛素样生长因子(insulin-1ike growth factor，IGF)及IL-6、IL-10等。同时表达多种受体：如TGF-β及其I型受体；PDGF及其受体；内皮素(ET)及其受体等［11］。上述细胞因子和受体构成细胞因子的网络调控(network of cytokines)系统；7)TIMP合成和分泌增加。活化的HSC是MMP及TIMP的主要来源细胞。HSC激活后所分泌的TIMP-1、TIMP-2增加，抑制了MMP对ECM的降解；8)分泌基质降解素及明胶酶，降解基底膜，破坏肝血窦；同时，肝血窦内皮细胞的窗孔消失，导致肝窦毛细血管化。3 HSC在HF恢复期的作用在HF的恢复阶段，活化HSC的数目减少导致TIMP-1、TIMP-2下降［12，13］，从而使MMP的活性恢复，ECM降解多于沉积。此外，包绕在活化HSC周围的整合素ανβ3配体的降解，可降低与活化HSC表面整合素ανβ3的连结作用，抑制HSC的增殖，促进HSC的凋亡，并诱导一种可溶性的、分泌MMP的HSC表型出现［14］。随着活化HSC的凋亡，与活化HSC相关的系列事件也将改善，HF由此逐渐趋向恢复。4 HSC的凋亡及其调控在肝纤维化的逆转过程中，随着肝组织结构完整性的恢复，激活的HSC数量会减少。导致HSC数量减少有两种可能：一是由激活表型转化为静止表型。二是发生细胞凋亡而死亡。研究表明［15］，在肝纤维化恢复阶段，主要是表现为激活状态的HSC凋亡而不是表型的转化。4.1 Fas(CD95／Apo-1)／Fas-L(CD95L／Apo-1-L)介导HSC凋亡主要通过死亡因子(FasL)及其相应的死亡因子受体(Fas，又称CD95)介导的信号传导途径实现。Saile等［16］在对星形细胞的凋亡及其调控的研究中发现，在HSC活化过程中有凋亡出现，并且随着活化过程的进展其表达Fas和FasL的量不断增加。CD95(Fas)拮抗抗体能完全阻断HSC的凋亡；而CD95(Fas)激动抗体可诱使高达95％的活化HSC进入凋亡状态并表达p53。表明HSC的凋亡是通过Fas／FasL途径启动的。Gong［17］等的体外培养实验表明，外源性FasL可使原代培养晚期或传代培养的HSC发生凋亡。在HSC的活化过程中，凋亡的调控蛋白bcl-2和P53均有升高，此二者启动细胞凋亡信号。4.2 p75／NGF（神经生长因子）介导人和大鼠的HSC表达低亲和性的神经生长因子受体p75(NGF-R)。p75是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员，也是神经营养肽家族的一种受体。NGF是它的典型配体。Trim［18］等发现在静止状态下培养的大鼠其HSC不表达p75，在活化(7 d)和高度活化(14 d)状态下则能检测到p75的表达，且表达数量呈进行性增加。Oakley等［19］采用原位杂交和免疫组织化学法所进行的研究表明，在四氯化碳(CCL4)诱导肝脏损伤48 h后肝脏表达NGF出现峰值，与HSC出现最大凋亡率的时间相一致，并且HSC的凋亡程度对NGF重组过程呈现剂量依赖性增加。表明肝脏发生纤维化损伤时所表达的NGF通过与位于HSC表面的低亲和力神经生长因子受体(Low affinity nerve growth factor receptor，LNGFR)P75结合，发挥调控活化HSC凋亡数量的功能。4.3 PBR(外周苯二氮卓类受体)／PBR-L介导线粒体渗透性转换孔道(permeability transitionlmre，PTP)包括PBR。PBR的相对分子质量为18000，位于线粒体外膜上。静止的HSC不表达PBR，HSC活化后开始表达PBR，活化第7～9 d表达达到高峰，HSC的凋亡也达到高峰，3w后检测不到PBR的表达，HSC因凋亡而大量消失。PBR选择性配体1-(2-chloropheny1)-N-methyl-N(1-methylpropy1)-3-isoquinolinecarboxamide(PKIII-95)和4’-chlorodiazazepam(Ro5-4864)呈剂量依赖性地诱导HSC凋亡。Fischer等［20］研究表明，用选择性PBR配体PKIII95和Ro5-4864可竞争性结合PBR。PKIII95可诱导蛋白激酶B／Akt、Bad的去磷酸化反应，并能下调凋亡抑制基因Bcl-2水平，促进HSC凋亡。4.4整合素对HSC凋亡的调控整合素(integrin)是一类位于细胞表面的糖蛋白受体分子家族，是介导ECM和HSC相互作用的主要黏附受体。Iwarmto等［21］研究发现，可溶性整合素识别序列五肽GRGt-(Gly-Arg-Gly-asp-Ser)可拮抗整合素调节的原代培养的小鼠H细胞间的黏附作用，从而干扰整合素介导的HSC与ECM的相互作用，使HSC表达D53的量增加，bcl-2／bax的量下降，促使HSC发生凋亡。4.5相关蛋白、促凋亡物质和细胞因子对HSC凋亡的调控［22］肝脏损伤过程中产生的某些细胞因子参与凋亡的调控，如TNF-α和TGF-β可通过下调CD95L和p53的表达及上调bcl-xL和p21WAF1的表达减少活化星形细胞的凋亡。γ-干扰素(IFN-γ)可抑制HSC合成胶原和非胶原基质，还可通过热休克蛋白70(HSP70)依赖通道促进HSC的凋亡。实验表明，TIMP-1能直接抑制激活的HSC凋亡。此作用是通过抑制MMP实现的。活化的HSC可通过自分泌IL-10抑制I型胶原转录过程并刺激产生胶原酶而对HF产生负调控作用。此外，IL-10可通过上调FasL和Bax的表达、下调Bcl-2的表达促进HSC的凋亡。肝细胞生长因子(HGF)通过减少胶原蛋白表达抑制HF。其机制可能为HGF直接作用于HSC，使纤维化肝脏中HSC的结蛋白和α-SMA mRNA表达减少。研究证实［23］，CCAAT增强子结合蛋白(C／EBPs)与HSC向脂肪细胞分化及去分化过程关系密切。并且该基因表达的改变与HSC的激活有因果关系。过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPARγ)在正常肝脏的静止HSC中呈高表达，但在体内、外HSC激活过程中呈低表达。用PPARγ的特异激动剂(配体)15脱氧-12，l4前列腺素J2(15 PGJ2)增强PPARγ的活性可以抑制体内、外HSC的增殖和α1(I)胶原的表达。这种抑制作用可被PPARγ的拮抗剂GW9662所消除。此外，Bcl-2家族蛋白、cyt-c、凋亡诱导因子(AIF)等都在HSC凋亡和调控中发挥着作用。Lang等［24］研究显示，核因子κB(NF-κB)只表达于激活的HSC，能够抑制TNF-α介导的活化HSC所发生的凋亡，NF-κB的抗凋亡作用可能与其直接上调凋亡抑制因子、肿瘤坏死因子受体相关因子1、2(TRAF1、2)、锌指蛋白A20、超氧化物歧化酶等抗凋亡基因的表达相关。近年来的大量研究发现，活性氧(reactive oxygen species，ROS)与细胞凋亡关系密切。Thirunavukkarasu等［25］研究发现，过氧化物可诱导大鼠HSC凋亡，并认为这种作用与其促进细胞色素C释放、使bax表达上调及增加细胞凋亡蛋白酶活性相关，其诱导的HSC凋亡可被细胞凋亡蛋白酶抑制剂DEVD-fmk、抗氧化剂维生素E和过氧化物歧化酶等所抑制。潘勤等［26］采用荧光染色、流式细胞术、原位末端标记法、透射电镜技术对原代HSC的观察表明，一定浓度的生长抑素(somatostatin，SST)可促进活化的HSC凋亡，且呈明显量效关系。瘦素基因小干扰RNA（siRNA）表达载体可减少瘦素表达，抑制HSC增殖并诱导其凋亡。上述各种研究引起的凋亡机制可有效清除活化增殖的HSC，减少ECM合成，有助于肝组织结构恢复到正常状态。5目前针对HSC的抗肝纤维化治疗HSC增殖和凋亡在肝纤维化的形成和逆转过程中起关键作用，抑制HSC增殖、诱导其凋亡是抗纤维化的重要策略。由于激活的HSC是肝纤维化时ECM的主要来源细胞，以HSC为靶标的治疗措施逐渐成为抗肝纤维化的重要方法，其中主要包括抑制HSC活化、增殖，诱导HSC凋亡以及调节胶原合成和降解等方法。目前，抗氧化剂（如半胱氨酸、维生素E、蓬莪术酮、碘昔芬、S-腺昔甲硫氨酸、硫氧还蛋白、卵磷脂等）、TGF-β拮抗剂、信号转导抑制剂、干扰素等可抑制HSC活化的药物已应用于临床或处于试验阶段。在多靶点抑制HSC活化的某些抗氧化剂（如腺苷蛋氨酸、小柴胡汤、水飞蓟素、复方861等）可能比单靶点药物更加有效。研究表明，α-干扰素能抑制HSC增殖和胶原合成，下调I、Ⅲ型胶原基因表达，减少I、Ⅲ型胶原沉积，但是其对胶原酶无影响。Lu等［２７］的研究表明，α-干扰素可抑制HSC激活，从而达到减轻肝纤维化的目的。卡莫司他甲磺酸盐为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,通过减少潜在TGF-β结合蛋白的连接，促进活性TGF-β的释放,抑制HSC活化与增殖。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)能通过抑制酪氨酸磷酸化作用而抑制HSC增殖与胶原合成［6］。中医中药治疗慢性肝炎、肝纤维化主要以活血化瘀为主，疗效显著，毒性小，显示出良好趋势。草药复方861可呈剂量依赖性地有效抑制人HSC增殖，减少星形细胞中α-SMAmRNA的表达，表明其对肝纤维化具有一定的治疗作用［28］。鳖甲煎口服液亦可通过抑制HSC的增殖达到抗肝纤维化作用［29］。研究已证实“益肝康”不仅有抑制HSC活化、增殖及促HSC凋亡的作用，还可通过抑制PDGF、TGF等促纤维化细胞因子的表达和加强抗脂质过氧化、促进胶原降解等作用发挥其抗肝纤维化功效［30］。Zhao等［31］研究表明，粉防己碱可抑制星形细胞激活，减少胶原累积，并可通过诱导细胞凋亡蛋白酶活性增加HSC凋亡数量。银杏叶提取物可通过抑制TIMP-1的表达及促进HSC的凋亡减轻CCl4诱导的大鼠肝纤维化。刘成等［３２］研究证实“中药血清”能明显抑制损伤肝库普弗细胞对HSC的增殖与I型胶原产生的影响。杨玲等［33］采用RT-PCR法发现“抗纤软肝冲剂药物血清”能显著抑制肝星形细胞的TGFβ1mRNA的表达。王海南等［３４］研究发现，“肝纤维化大鼠药物血清”能降低TGFβ1活性。虽然研究人员在抗肝纤维化方面做了大量的工作，已经研制了许多抗肝纤维化的药物，但多数药物研究仍局限于动物实验或细胞水平,应用于肝纤维化临床治疗依然任重道远。6展望肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后修复过程中的炎症反应，ECM在肝内过量沉积，最终导致肝硬化。肝纤维化的形成机制非常复杂，确切机制尚不清楚。HSC作为肝纤维化发病的关键环节正在受到广泛关注。随着对肝纤维化细胞分子生物学机制的进一步研究，以HSC为靶标的治疗措施逐渐成为抗肝纤维化的重要方法。作者认为目前HSC活化、增殖引起肝纤维化以及肝纤维化的逆转机理仍未明确。深入开展肝纤维化时细胞因子、趋化因子、转录因子等对HSC调控作用机制的研究，寻找HSC激活过程中的信号转导通路，研制抑制HSC活化促进其凋亡的药物，对于预防、延缓乃至中断肝纤维化的进程具有良好前景。【参考文献】［1］姚希贤，徐克成．肝纤维化的基础与临床［Ｍ］．上海：上海科技教育出版社，2003．9-21［2］Han 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