直肠癌根治术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂45例临床研究临床医学论文.doc

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直肠癌根治术中植入5-氟尿嘧啶缓释剂45例临床研究_临床医学论文作者：周益龙，蒋松琪，黄建，张素青，江晓晖，徐爱兵，张一心【摘要】目的：探讨术中植入5-氟尿嘧啶（5-FU）缓释剂对直肠癌患者的疗效及不良反应。方法：对91例直肠癌拟手术者采用配对设计分为两组，Ⅰ组（n=45）为缓释剂组，患者于直肠癌根治术中采用5－FU缓释剂局部植入化疗，Ⅱ组（n=46）为普通化疗组，于直肠癌根治术后行常规化疗。两组患者均随访2年，观察其不良反应、肿瘤复发率及患者死亡率。结果：与Ⅱ组患者相比，Ⅰ组患者无明显不良反应，肿瘤复发少，患者死亡率低。结论：术中植入5-FU缓释剂效果明显，能减少复发和转移，患者耐受性良好，可望提高直肠癌根治术后的疗效。【关键词】直肠癌；5－氟尿嘧啶；直肠癌根治术直肠癌是常见的消化道肿瘤，各种根治性手术后5年内生存率在50％左右。采用手术加术前、术后放化疗等综合治疗方法，消除亚临床病灶，降低肿瘤复发可能性已成为许多学者的共识[1]。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗直肠癌经典一线药物，疗效确切，但口服吸收不稳定，外周静脉给药血浆半衰期较短，影响药效。本研究对我院2002年6月~2005年6月收治的直肠癌患者45例给予直肠癌根治术中植入5-FU缓释剂，观察疗效及患者的不良反应。1资料与方法1.1一般资料我院外科拟手术直肠癌共91例，其中男60例，女31例；年龄38~72岁，平均54.2岁，Dukes B、C期，患者心肝肾功能正常，白细胞＞4×109/L，血小板＞80×109/L，无发热、感染、出血、失水或酸碱、电解质平衡失调等异常情况，能耐受手术及化疗。根据年龄、性别、Dukes分期进行配对分为两组，缓释剂组（n＝45）和普通化疗组（n＝46）患者一般情况比较见表1，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。1.2治疗方法91例在直肠癌根治术中均行全直肠系膜切除术（TME）和盆腔自主神经保留术(PANP）。缓释剂组所用5-FU缓释剂由安徽省中人科技有限公司提供（批号：《药函（1998）第093号》；规格：100 mg/瓶），在体内缓释符合一室模型20 mg/kg，t1/2 86.89±18.99 h，240 h内体内外周血浓度0.1～0.35 mg/L。缓释剂组于直肠癌术中，腹腔冲洗后关腹前，在残留或可疑淋巴结转移区域或可疑亚临床肿瘤病灶区植入5－FU缓释剂，每点植药不超过150 mg，两个植入点之间的距离＞3 cm，植入点距吻合口＞3 cm。在无法进行局部穿刺植入的区域，将5－FU缓释剂均匀地撒在其上。所有植入药物均以蛋白凝胶封存固定于给药部位。普通化疗组在术后行常规化疗。1.3观察指标及统计学方法术前1天及术后1个月连续观察患者白细胞计数，腹泻、腹痛等不良反应，吻合口瘘、肠梗阻等手术并发症。患者出院后随访2年，观察患者行为状况、肿瘤复发率、死亡率等，与普通化疗组相比，采用χ2检验。2结果2.1疗效观察术前1天对患者生活行为状态进行卡氏评分，术后1年再次评分，缓释剂组卡氏评分提高20分以上者为28例（62.2％），普通化疗组卡氏评分提高20分以上者26例（56.5％）。普通化疗组术后6个月复发3例（6.5％），12个月复发6例（13.0％），24个月复发7例（15.2％），6、12个月死亡各1例（2.2%），24个月死亡4例（8.7％）。缓释剂组治疗后6个月复发3例（6.7％），12个月复发6例（13.3％），24个月复发7例（15.6％），24个月死亡2例（4.4％）。两组术后24个月的复发率死亡率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2.2不良反应缓释剂组45例中发热2例，腹痛、腹泻6例，白细胞降低6例；普通化疗组46例中发热2例，腹痛、腹泻4例，白细胞降低5例，两组不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。3讨论直肠癌根治术后局部复发受诸多因素的影响，除肿瘤自身的生物学因素外，与病程、病变部位、术式的选择等均有关。而肿瘤细胞的脱落种植和微小转移灶的残留是局部区域复发的两大重要因素[2]。术后辅助性化疗被公认能够改善直肠癌患者无瘤生存期和总生存率。选择有效的药物、最佳给药途径和确立最佳给药时间是决定化疗效果的关键[3]。5-FU可以抑制嘧啶核苷酸限速酶－胸苷酸合成酶的活性[4]，全身性化疗（口服或静脉）是其最常用的给药途径。但是全身化疗到达局部的药物浓度较低，连续使用可出现骨髓抑制、白细胞减少和黏膜炎症等毒副作用，因刺激性可导致静脉炎或动脉内膜炎，限制了其使用剂量和周期。本研究的5－FU缓释植入剂采用氟尿嘧啶作原料，生物组织相容性好的医用高分子聚合物作骨架，是一种新型长效的5－FU缓释制剂。植入体内后，体液逐层渗入药粒微囊，溶解膜内的药物，在膜内形成高浓度，在浓度梯度的作用下向膜外扩散（即渗透-扩散机制），释药时间的长短由膜层数控制，同时，微囊之间的药物可在骨架的控制下产生较快的释放，形成开始时的冲击浓度，这种给药方式使全身正常细胞药量负荷很少，从而将5－FU的毒性控制在最小范围。有研究表明，术前直肠黏膜下植入5－FU缓释剂具有明显的区域性化疗的药动学优势和显著的药学结果，能促使癌细胞变性坏死，促进癌细胞凋亡[5]。脑胶质瘤[6]患者术中植入该缓释制剂，也能够降低患者死亡率，且不良反应较轻。本研究中，联合化疗组患者根据肿瘤生长部位及淋巴引流途径，在术中可能残留肿瘤细胞的可疑区域、手术未能切除的病灶及微小的转移肿瘤病灶植入5－FU缓释剂，可长期稳定地释放5－FU，使直肠癌的区域局部药物浓度相对较高，且延长了药物与靶点作用时间。与普通化疗相比，未见明显不良反应，说明术中植入5－FU缓释剂安全可靠，且操作简单，不增加手术难度，值得推广。【参考文献】[1]赵家宏,佟金学,董新舒.直肠癌临床治疗的研究[J].实用肿瘤学杂志,1992,6（1）:8-10.[2]雷文章,程中,李立,等.5-氟尿嘧啶对直肠癌术后骶前手术间隙灌注化疗的临床研究[J].华西药学杂志,2003,18(1):67-69.[3]姜永健,徐玉清,姜秋颖,等.氟尿嘧啶持续静滴辅以顺铂及生物调节剂治疗大肠癌[J].哈尔滨医科大学学报,1999,33(1):66-67.[4]Sobrero A,Guglielmi A,Grossi F,et al.Mechanism of action of fluoropyrimidines;relevance to the new developments in colorectal cancer chemotherapy[J].Semin Oncol,2000,27(5 Suppl 10):72-77.[5]万圣云,刘弋,张俊舜.直肠黏膜下植入5－FU缓释剂对大肠癌新辅助化疗的研究[J].中华临床医药杂志,2001，13(10):1467-1471.[6]漆松涛,邱炳辉.手术切除联合间质内化疗治疗复发性脑胶质瘤[J].中华肿瘤杂志,2004,26(1)：58-60.