老年慢性心力衰竭药物治疗的研究现状临床医学论文.doc

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老年慢性心力衰竭药物治疗的研究现状_临床医学论文【关键词】慢性心力衰竭；心功能；药物治疗慢性心力衰竭(CHF)的发生率随增龄而上升。普通人群中，65岁以下者CHF发生率约1%，65岁以上约5%，75岁以上高达10%。在社区，CHF的平均年龄为74岁。由于老年CHF发病率及病死率高、生活质量下降、医疗费用高，因此，老年CHF已成为重要的、亟待解决的临床课题〔1〕。然而，因担心老年人药物耐受性及安全性等原因，大多数有关CHF药物治疗的随机临床试验均系统地将老年人除外，因此有关老年CHF药物治疗的资料有限。本文综述老年收缩性与舒张性CHF的药物治疗进展。1老年CHF的特点1.1病因高血压是老年CHF的最常见病因，而缺血性心脏病相对少见。老年CHF病因也因人种不同而异：黑人CHF多由高血压及糖尿病引起，白种人多由缺血性心脏病所致〔2〕。1.2性别与年龄随年龄的增长，女性CHF的比例升高。黑人发生CHF的年龄小于白种人，而且黑人CHF对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的疗效较差。1.3 CHF类型老年CHF时，左室射血分数(LVEF)多正常(≥45%)，即所谓“正常LVEF的心力衰竭(HF)”，或称“保留收缩功能的HF”、“舒张性HF”〔3〕。单纯舒张功能障碍的危险因素是女性、高龄、高血压等。60岁以下的HF中，舒张性HF仅5%，70岁以上者约1/2为舒张性HF。约2/3老年女性HF其LVEF正常〔4〕。1.4并存病60岁以上的CHF大多有并存病，包括心房颤动、高血压、瓣膜病及冠心病等，多药治疗导致复杂的药物相互作用。电解质紊乱及酸碱平衡失调等容易引起地高辛中毒。1.5病理生理改变随着年龄增长，①交感神经兴奋性增高；②左室壁增厚，左室重量增加，左室舒张顺应性减退；③心肌纤维化与心肌细胞凋亡；④冠状动脉大血管及微血管硬化；⑤主动脉硬化；⑥骨髓内皮祖细胞数量减少，心肌细胞数量不能得到补充；⑦老年人肾功能减退，其本身使CHF预后恶化，也限制了某些CHF药物应用；⑧老年人肌肉组织减少，药物分布容积下降，抗HF药物清除受损，血清药物水平升高，容易出现不良反应。上述改变的后果是：①心脏不能遵循FrankStarling定律，致使活动后每搏量及心输出量下降，运动耐量减低；②在容量负荷或压力负荷增高时，出现肺淤血的症状、体征；③老年人对CHF药物治疗的依从性差〔5〕。2利尿剂利尿剂是治疗老年容量负荷过重HF的一线药物。老年轻度HF可应用噻嗪类利尿剂如双氢克尿塞，但当肾小球滤过率＜30 ml/min时，则噻嗪类利尿剂无效。老年中重度HF应使用襻利尿剂如速尿。但应注意襻利尿剂不能同时与非甾类消炎药同用，因后者抑制襻利尿剂的利尿作用。老年重度HF或同时存在肾功能不全时，应静脉应用襻利尿剂加美托拉宗(metolazone)。老年人应用利尿剂应严密观察电解质。低血钾和/或低血镁可诱发恶性室性心律失常及洋地黄中毒，也可诱发低钠血症伴肾素血管紧张素醛固酮系统激活。老年HF对容量丧失特别敏感，因此应使用最小的有效剂量利尿剂，剂量过大可引起脱水或肾前性氮质血症。此外，老年收缩性HF较舒张性HF更耐受利尿剂。由于老年舒张性HF需要较高的左室充盈压以维持足够的每搏量及心输出量，不能耐受大量的体液丢失，因此,不论是收缩性抑或舒张性HF，体液潴留的临床表现消失时，应逐渐减少利尿剂剂量或停用利尿剂，老年HF使用大剂量利尿剂者死亡率升高〔1〕。3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)最近，随访12年的SOLVD(Studies of Left Ventricular Dysfunction)试验发现，HF患者经依那普利治疗后，全因死亡率不受年龄因素的影响，61岁以上的老年HF与非老年HF从依那普利治疗中获益程度相似〔6〕。ATLAS(Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival)试验随机纳入3 164例收缩性HF，在常规CHF治疗基础上，分别给予大剂量(32.5～35 mg/d)或小剂量(2.5～5.0 mg/d)赖诺普利，平均随访45.7个月，结果表明，与小剂量组比较，大剂量组死亡危险下降不明显(8%)，但死亡或住院危险、HF住院危险明显下降(分别为12%，24%)。亚组分析结果显示，老年(≥70岁)HF全因死亡危险相对较高，但就全因死亡或住院危险而言，老年与非老年HF获益相似。值得注意的是ATLAS不是安慰剂对照试验〔7〕。ACEI心肌梗死研究小组长期随访ACEI治疗HF或左室功能障碍的结果时发现，与对照组比较，ACEI使死亡率明显降低,再梗死率降低，HF再入院率降低，上述复合终点发生率降低。应用年龄进行的亚组分析结果表明，各年龄组死亡危险或CHF及心肌梗死的复合危险降低程度无统计学差异〔8〕。PEPCHF(Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)首次应用随机安慰剂双盲对照试验评价ACEI在老年舒张性HF中的治疗价值。平均年龄76岁的舒张性HF随机分为安慰剂组及培多普利治疗组。平均随访2.1年。1年时随访，培多普利使全因死亡率及HF住院率复合终点事件下降不明显，但HF住院率(P=0.037)、心功能分级(P＜0.03)、6 min步行距离(P=0.011)明显改善。该试验未能证实老年舒张性HF发病率及死亡率可从长期培多普利治疗中获益，可能与相当数量的受试者未能按照试验设计服药，自行更换药物有关。尽管如此，培多普利似乎可以改善HF症状、运动能力以及HF住院率〔9〕。综上所述，虽然某些研究表明ACEI可减少老年HF的发病率及死亡率，但由于缺乏老年与非老年HF的大型随机临床对照试验，因此，ACEI在老年HF中的风险/效益比尚待充分证实。此外，老年HF应用ACEI时应遵循以下原则：①应用ACEI之前，应避免过度利尿；②如有血容量不足或低钠血症，应首先予以纠正，否则在给予ACEI或增加ACEI剂量时容易诱发低血压或肾功能不全；③ACEI从小剂量开始；④ACEI达到维持量后，有必要减少利尿剂剂量；⑤只要患者能耐受，应接受大剂量ACEI治疗；⑥应用ACEI的最初2 w、增加利尿剂或ACEI剂量时应密切监测血压；⑦用药期间密切监测血清肌酐、尿素氮，当肌酐水平上升1倍时考虑ACEI引起的肾功能不全，应减少利尿剂剂量；⑧使用ACEI时不应补钾或应用保钾利尿剂〔1〕。4血管紧张素受体拮抗剂(ARB)已有2项大型前瞻性随机安慰剂临床对照试验证实，收缩性HF患者可从ARB治疗中获益。CHARM(Candesartan in Heart Failure：Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)Overall试验随机纳入坎地沙坦治疗组3 803例，平均剂量32 mg/d，安慰剂组3 796例。平均随访37.7个月。结果表明，坎地沙坦明显减少心血管死亡或HF住院率〔10〕。CHARMAdded试验入选收缩性HF患者2 548例，平均年龄64岁，随机应用坎地沙坦+ACEI或安慰剂+ACEI。其中，年龄＞75岁以上者坎地沙坦组占16.6%，安慰剂组占19.3%。结果表明，出现初级终点事件，即心血管病死亡或因HF再入院者，坎地沙坦组37.9%，安慰剂组27.3%。此研究证实，在应用ACEI基础上，加用ARB再次阻断肾素血管紧张素醛固酮系统，可使收缩性HF患者发病率及死亡率明显下降。由于未专门分析对比老年与非老年HF的终点事件发生率，因此难以确定这一疗法的风险/效益比〔11〕。ValHeFT(Valsartan Heart Failure Trial)是迄今为止唯一针对ARB对老年与非老年HF发病率及死亡率影响的大型临床试验。共入选CHF 5 010例，其中≥65岁者(老年组)2 350例，＜65岁者(非老年组)2 660例。评价缬沙坦对CHF发病率及死亡率的影响。结果表明，缬沙坦治疗使老年组CHF发病危险下降11.8%，非老年组CHF发病危险下降14.6%。然而，不论是老年组抑或非老年组CHF，缬沙坦治疗后死亡率均无明显降低。此外，老年HF组应用缬沙坦后，左室功能改善，神经激素水平降低，生活质量提高〔12〕。White等比较卡托普利与缬沙坦对老年HF的疗效时发现，缬沙坦在减少死亡率及其他不良后果方面，至少与卡托普利一样有效，各年龄组疗效无差异。但卡托普利与缬沙坦联合应用，并不使疗效增加〔13〕。总之，依据现有的资料，在CHF常规治疗基础上加上ARB治疗可改善老年与非老年HF患者的发病率，但确切结论尚待专门针对老年HF的临床结局试验证实〔14〕。5β受体阻滞剂CHF时，某些神经激素调节系统如交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统、内皮素系统等活性增强，功能上调。已证实，β受体阻滞剂可减少左室容量，减轻左室重量，提高射血分数，与ACEI同时应用，可减少老年收缩性HF住院率及死亡率〔15〕。目前，尚无有关β受体阻滞剂治疗老年舒张性HF的专门研究〔16〕。5.1疗效Dulin等对BEST(βBlocker Evaluation of Survival Trial)、卡维地洛US(US Carvedilol Heart Failure Study Group)、CIBIS(Cardiac insufficiency Bisoprolol Study Group)、COPERNICUS(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)、MERITHF(MetoprololCR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure)等5项回顾性临床试验进行荟萃分析，共纳入CHF患者12 729例，其中老年组(平均61岁)4 617例(36.3%)。结果表明，经β受体阻滞剂治疗，与安慰剂组比较，不论老年组抑或非老年组其存活时间均显著延长，两组死亡相对危险度无明显差异〔17〕。SENIORS(Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors)是一项大型随机双盲安慰剂对照试验，评价β受体阻滞剂对老年CHF病死率及心血管原因住院率的影响。2 128例年龄≥70岁的收缩性或舒张性HF入选该研究。萘必洛尔(nebivolol)治疗组1 067例，剂量由1.25 mg/d逐渐增至10 mg/d，平均维持剂量7.7 mg/d。安慰剂组1 061例。平均随访21个月。结果表明，萘必洛尔治疗老年CHF，不论治疗前射学分数是否正常，均能使全因死亡率及心血管原因住院率明显下降。治疗6个月后开始出现有益作用，随着治疗时间的延长，疗效持续增加。亚组分析结果表明，≥75岁者与＜75岁者比较，全因死亡率及心血管原因住院率分别下降8%与21%，可见≥75岁者从萘必洛尔治疗中获益较小。当患者接受最大剂量的萘必洛尔时，68%老年人能耐受，仅6%患者不能耐受任何剂量的β受体阻滞剂〔18〕。Ghio等根据LVEF将SENIORS研究中的入选者进一步分为老年收缩性HF(EF＜35%，n=43)与老年舒张性HF(EF≥35%,n=61)，随访1年。结果表明，与治疗前比较，萘必洛尔使收缩性HF患者左室收缩期末容量显著减少，EF改善，而对舒张性HF患者的收缩或舒张功能参数无明显影响，于是提出老年舒张性HF患者从萘必洛尔治疗中获益的机制尚待深入研究〔19〕。ENECA(Efficacy of Nebivolol in the Treatment of Elderly Patients with Chronic Heart Failure as Addon Therapy to ACE Inhibitors or AngiotensinⅡReceptor Blockers，Diuretics，and/or Digitalis)是在70个医疗中心进行的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，纳入年龄65岁以上、LVEF≤35%的CHF 260例，均接受常规CHF治疗。其中安慰剂组126例，萘必洛尔治疗组134例，初始剂量1.25 mg/d，每2 w剂量加倍，直至10 mg/d或最大耐受剂量，治疗8个月。结果表明，萘必洛尔治疗后LVEF上升幅度较大(P=0.027)各年龄组LVEF改善程度相似。但两组存活率无明显差异。此外，萘必洛尔的耐受性好，64.2%能耐受最大剂量的萘必洛尔〔20〕。5.2耐受性COLAⅡ(Second Carvedilol OpenLabel Assessment)首次前瞻性研究老年HF时β受体阻滞剂卡维地洛的耐受性，并分析各年龄亚组的耐受性差异。入选对象为70岁以上、LVEF＜40%的HF患者1 030例。如果卡维地洛剂量达6.25 mg bid，并持续3个月以上，则定义为卡维地洛耐受性好。结果表明，卡维地洛使LVEF升高，心功能分级改善，各年龄组改善程度无明显差异。试验中，80%患者能耐受卡维地洛治疗，即使80岁以上者，耐受率仍高达76.8%。耐受率无显著差异，但与心功能分级有关，心功能Ⅳ级时耐受性仅62.7%。各年龄组因不耐受而停药比例无明显差异〔21〕。Cioffi等观察发现，即使是70岁以上的HF合并持续性心房颤动患者，也像窦性心律的HF一样，能耐受卡维地洛治疗〔22〕。Lawless等认为，使老年HF最大限度地耐受β受体阻滞剂的关键在于缓慢加量。例如，卡维地洛从3.125 mg bid开始,至少持续2～4 w后再加倍〔23〕。依据上述循证医学研究结果，证实老年CHF也能从β受体阻滞剂治疗中明显获益，颠覆了既往提出的老年HF应避免应用β受体阻滞剂的观点。目前认为，除非有绝对禁忌证或患者不耐受，老年HF没有拒绝使用β受体阻滞剂的理由。值得注意的是萘必洛尔及卡维地洛具有β受体阻滞作用之外的有益作用，尤其是萘必洛尔，除选择性阻滞β1受体外，因其促进NO释放，具有扩血管作用，减少周围血管阻力及肺楔压，减轻前、后负荷，增加每搏量，兼有抗氧化活性，可部分抵消β受体阻滞剂引起的负性肌力作用，尤其是在最初应用β受体阻滞剂时，老年CHF患者易于耐受〔24〕。6正性肌力药物6.1地高辛仅有一项大型随机双盲安慰剂对照试验评价地高辛对CHF患者病死率及住院率的影响。DIG(Digitalis Investigation Group)研究纳入7 788例正常窦性心律的CHF，随机分为地高辛治疗组与安慰剂组。其中年龄70岁以上者占27%。平均随访37个月。研究显示，地高辛未减少病死率，但使全因住院率下降6%，心血管原因住院率下降10%。按年龄分组评价地高辛对CHF临床结局的影响时发现，地高辛对HF住院率、HF死亡或住院率、全因住院率的作用不受年龄的影响〔25〕。DIG研究的posthoc分析评价血清地高辛浓度对全因死亡率的影响，5 548例HF随机分为地高辛组(n=1 648)或安慰剂组(n=3 861)，随访40个月。结果表明，当地高辛浓度在0.5～0.9 ng/dl时，≥70岁者与＜70岁者一样，能从地高辛治疗中获益。亚组分析显示，当地高辛浓度在0.5～0.9 ng/dl时，地高辛使女性收缩性HF死亡危险升高23%，使男性收缩性HF死亡危险降低6%〔26〕。DIG研究的另1项亚组分析显示，1 926例女性收缩性HF或舒张性HF应用地高辛后，使病死率上升20%，心功能分级越高，预后越差〔1〕。目前认为，地高辛是唯一不增加死亡率、改善神经激素活性的正性肌力药物。老年CHF应用地高辛时，应遵循以下原则：①地高辛可用于治疗老年CHF伴室上性心律失常(如心房颤动)所致的快速心室率；②窦性心率时的舒张性HF不宜使用地高辛，因为地高辛使舒张性HF患者的左室硬度增加，左室充盈压升高，导致舒张性HF恶化；③地高辛使女性收缩性HF死亡率升高，不宜使用；④地高辛维持量应在0.125 mg/d，使地高辛浓度控制在0.5～0.8 g/dl〔27〕。6.2其他正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂氨力农、氟西喹南(flosequinan)、依诺西蒙(enoximone)、维纳啉酮(vesnarinone)、匹克苯丹(pimobendan)等使收缩性HF患者病死率明显上升。一般地说，肾上腺素能药物不能使收缩性HF患者受益。依前列醇、前列腺素也明显增加收缩性HF患者病死率。多巴酚丁胺不改善生活质量，又是预测死亡危险上升的独立因素。然而，连续静脉滴注正性肌力药物对延长老年终末期HF患者的存活时间是很有用的〔1〕。7醛固酮受体拮抗剂有一项大型随机双盲安慰剂对照试验，即RALES(Randomized Aldactone Evaluation Study)评价了醛固酮受体拮抗剂对CHF患者病死率及住院率的影响。研究证实，安体舒通使全因死亡相对危险(RR)降低30%。亚组分析表明，安体舒通使老年组(≥67岁)与非老年组全因死亡RR降低幅度相似〔28〕。另一项研究纳入平均年龄64岁的收缩性HF 6 632例，应用依普利酮(epleronone)50 mg/d，使病死率下降15%，心血管原因死亡率或心血管事件住院率下降13%〔1〕。ACC/AHA指南推荐，在收缩性HF、Ⅳ级心功能(NYHA)患者，除应用利尿剂、ACEI、β阻滞剂等常规治疗外，如果肾功能及血钾正常，可应用醛固酮受体拮抗剂〔3〕。虽然安体舒通改善CHF预后，但安体舒通治疗老年HF，尤其与ACEI同时应用时，可能诱发致命性高血钾〔29〕。动物实验已证实，安体舒通能预防心肌纤维化，改善心脏的舒张功能。针对高血压心脏病的临床试验也证实，安体舒通能逆转左室肥厚，改善舒张功能。这一作用与血压降低与否无关，而与血清中纤维化指标，如溶胶原Ⅲ型氨基末端肽水平密切相关。此外，安体舒通抑制血管平滑肌上的盐皮质激素受体调节的基因表达，改善血管顺应性〔30〕。8二硝酸异山梨醇酯及肼苯哒嗪在Veterans Administration Cooperation Vasodilator Heart Failure Trial中，平均年龄58岁的收缩性HF口服二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪，与安慰剂比较，1年病死率减少38%，2年病死率减少25%，3年病死率减少23%。舒张性HF病死率下降41%〔31〕。AfricanAmerican Heart Failure Trial随机纳入1 040例非洲裔美国人收缩性HF，分别应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪或安慰剂，随访10个月。二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪组病死率下降43%，因HF首次住院率减少33%〔32〕。ACC/AHA指南建议，对已应用利尿剂、β阻滞剂的CHF，在不能耐受ACEI或ARB治疗时，可应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪。对收缩功能正常的老年舒张性HF，在利尿剂、β阻滞剂、ACEI治疗基础上，也可考虑应用二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪。老年CHF患者口服二硝酸异山梨醇酯的初始剂量为10 mg，tid，逐渐增至40 mg，tid。口服肼苯哒嗪初始剂量为10～25 mg，tid，逐渐增至最大剂量100 mg，tid〔1〕。9钙拮抗剂硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米的负性肌力作用使收缩性HF恶化。因HF住院率及病死率上升。血管选择性钙拮抗剂氨氯地平及非洛地平不影响收缩性HF患者的病死率，但应用氨氯地平后肺水肿的发生率显著高于安慰剂组，应用氨氯地平或非洛地平后周围水肿的发生率亦显著高于安慰剂组。因此，钙拮抗剂不应给予收缩性HF患者〔3〕。然而，一项小样本双盲交叉试验证实，舒张性HF患者应用维拉帕米后运动能力改善，左室最大充盈速度加快，改善临床放射学HF评分。因此，经利尿、β阻滞剂、ACEI、二硝酸异山梨醇酯加肼苯哒嗪等治疗仍有症状的舒张性HF患者，可考虑给予钙拮抗剂〔1〕。10奈立西肽(基因重组人脑钠肽，nesiritide，rhBNP)已报道，可静脉应用奈立西肽治疗急性失代偿性HF。Vasodilation in the Management of Acute CHF研究中，纳入休息时呼吸困难的急性失代偿性HF 489例，与静脉应用硝酸甘油比较，奈立西肽使住院时间延长，30及60 d病死率升高〔1〕。11他汀类他汀类的调脂以及调脂之外的其他作用，使其在冠心病的一级与二级预防中的地位受到肯定。但他汀类治疗CHF的价值至今未明。Ray等观察平均年龄76.5(65～85)岁的HF患者28 828例，其中服用他汀者1 146例。7年间，他汀使全因死亡率明显降低,但心肌梗死或脑卒中危险下降不明显，机制未明〔34〕。Foody等观察65岁以上CHF，与未服用他汀者比较，9 161例出院时服用他汀者1年病死率及3年病死率明显下降，病死率改善与胆固醇水平及存在冠心病与否无关。作者推测，他汀能减少心房颤动发生率，防止交感神经激活及心室重构，抑制氧化应激及炎症，改善内皮功能等，可能在HF治疗中起重要作用〔35〕。然而，某些学者提出，CHF时应用他汀治疗可能有不利作用：①CHF时较高的胆固醇水平是有益的，因为血清脂蛋白是天然的、非特异性的内毒素缓冲剂；②他汀减少辅酶Q10合成，后者是线粒体氧化呼吸链的基本组成成分，从而恶化心肌功能；③他汀通过干扰甲羟戊酸通路，减少含硒蛋白质的表达，加重含硒蛋白质可引起类似他汀诱发的肌病综合征。可见，他汀治疗HF仍是一个有争议的课题〔36〕。【参考文献】1 Aronow WS.Treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly Persons〔J〕.J Am Med Dir Assoc,2006；7:2936.2 Goodlin SJ.Heart failure in the elderly〔J〕.Expert Rev Cardiovasc Ther，2005；3(1):99106.3 Hunt SA.ACC/AHA2005 guideline update for diagnosis and management of chronic heart failure in the adult：a report of the American college of cardiology/American heart association task on practice guidelines〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005；46:111643.4 Coats AJS.βadrenoceptor antagonists in elderly patients with chronic heart failure〔J〕.Drugs Aging，2006；23(2):939.5 Spiecker M.Heart failure in elderly patients〔J〕.Exp Gerontol，2006；41(5):54951.6 Jon P，Yusuf S，Rousseau MF,et al.Effect of 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