宫颈癌、宫颈上皮内瘤变的高危因素研究进展_临床医学论文作者：李隆玉曾四元乔志强梁美蓉【摘要】随着宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变（CIN）流行病学研究的不断深入，人们逐渐认识到CIN及宫颈癌的发生发展是一个多因素共同作用的结果，其中HPV感染是最主要因素，而吸烟、口服避孕药、性行为以及生殖、社会经济、卫生状况等可通过各种途径增加HPV感染机会，协同促进CIN及宫颈癌的发生。【关键词】宫颈肿瘤宫颈上皮内瘤变高危因素流行病学宫颈癌是影响妇女健康的常见恶性肿瘤，在许多发展中国家，宫颈癌的发病率仍占据首位[1]。随着宫颈筛查的普及，最近20年我国的宫颈癌发病率已从14.6/10万下降到4.3/10万[2]，但在一些医疗服务水平较差的乡村，宫颈癌仍有很高的死亡率。人们对宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)和宫颈癌的流行病学展开了广泛的研究，并逐渐认识到CIN和宫颈癌的发生发展是一个多因素共同作用的结果。1 HPV与CIN、宫颈癌自Zur Hausen提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设后，国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究，并且认为HPV感染是导致宫颈癌的主要因素。Doudja等[3]采用PCR方法对198例阿尔及利亚人的宫颈癌涂片标本进行HPV DNA分析时发现，HPV检出率为97.7%，由此可见HPV感染与宫颈癌发生强相关。目前已知的生殖道HPV型有将近40种，根据其与宫颈癌发生的关系进一步分为高危型HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82，可能致癌基因型HPV26，53，66，和低危型HPV6，11，40，42，43，44，54，61，70，72，81，89[4，5]。在所有的宫颈癌标本中HPV16是检测到的最主要基因型，它的感染与宫颈鳞癌的发生密切相关，而HPV18则促进宫颈腺癌的发生[6]。Nicole[7]采用GP5+/6+PCR酶免疫测定法检测2 154例HPV阳性妇女CIN中高危HPV分布情况，结果显示HPV16在≥CINⅡ中的检出率为30%（P＜0.01），≥CINⅢ中的检出率为80%(P＜0.01)；HPV33在≥CINⅡ中的检出率为19%（P=0.77），≥CINⅢ中的检出率为50%(P=0.016)，随着CIN级别的增高，HPV16和HPV33阳性感染的风险性也越大，由此可见HPV感染不仅具有基因型别特异性，还与CIN级别具有很强的相关性。当多种型别的HPV感染同时存在时，宫颈癌的危险性也增高。印度一组病例对照研究显示这种危险性的增加在其他基因型合并有HPV16或HPV18感染时尤其显著[8]。此外HPV病毒负荷也可增加患CIN和宫颈癌的风险度。Nicolas[9]采用定量、低严紧度PCR方法测定CIN中病毒负荷的研究显示在调整了年龄和HPV因素后，病毒负荷仍与CIN的发生密切相关。2性行为、生殖状况与CIN、宫颈癌早在150多年以前，人们就发现在修女中宫颈癌极其罕见，并且未婚和未产妇女中宫颈癌发病率极低，从而推测宫颈癌的发生与性生活紊乱和分娩有关。随着对宫颈癌流行病学研究的深入，越来越多的研究证实宫颈癌的发生与性行为和妇女的生殖状况密切相关。当初次性交年龄＜16岁时，下生殖道发育尚未成熟，对致癌因素的刺激较敏感，一旦感染某些细菌或病毒后，又在多个性伴侣的刺激下极易发展而出现癌变。分娩造成的宫颈损伤，妊娠时内分泌及营养作用也可导致病毒和细菌感染的机会增加，从而增加宫颈癌发病风险。Rostad等[10]病例对照研究结果显示，初次性交年龄在16~19岁时风险度为1.8，＜15岁时风险度明显增加至4.8（P=0.00）。且宫颈癌的患病危险性直接与性伴侣个数及分娩次数呈正比，当性伴侣个数为＞6时，其相应风险度比1~5个增加5.7倍（P=0.00）。分娩次数＞5比分娩次数为0~1个的风险度增加4倍(P=0.00)。多项研究也进一步证实宫颈癌的发病风险与初次性交年龄、多个性伴侣、分娩次数相关[6，11~13]。此外男性性行为也被认为是宫颈癌的重要风险因素，当丈夫有婚外性伴侣时，妻子患宫颈癌的危险性可增加8.1倍[3]。3吸烟与CIN、宫颈癌从20世纪70年代初期开始，吸烟与宫颈癌的关系逐渐被人们所认识。研究认为宫颈黏膜具有一张由Langerhan细胞和T淋巴细胞组成的广泛的免疫细胞介导网络，宫颈黏液中的尼古丁和可铁宁高含量可降低宫颈的免疫防护，使其更容易感染HPV病毒，最终导致肿瘤的发生[12]。另外一种学说认为致癌性烟草代谢物可随尼古丁和可铁宁一起进入宫颈组织中，使宫颈黏液的致突变性增加，从而导致宫颈癌变[14]。不同的流行病学资料显示吸烟在排除了性行为影响后仍然是宫颈癌发生的独立风险因素[15]。Nunez等[16]研究表明吸烟的量和年限与宫颈癌的发生密切相关，当每日吸烟≥20支，吸烟年限≥5年时，CIN及宫颈浸润癌发生的风险度明显增加（P=0.02）。在农村和一些不发达国家，吸烟妇女所占比例较少，大多数为被动吸烟。在Sun-Kuie等[17]研究中排除了年龄、初次性交年龄、口服避孕药的使用、妇女自身吸烟等因素后，配偶的吸烟量与妇女高度鳞状上皮内瘤变的发病风险成正比，说明被动吸烟同样可以增加CIN及宫颈癌的危险性。此外由于致癌性烟草代谢物需通过机体代谢活化后才能够起致癌作用，因此代谢中的遗传差异也可决定吸烟个体对宫颈癌的易感性。有人曾对致癌性香烟代谢物活化过程中的化学代谢基因多态性进行研究，进一步发现环氧化物水解酶（mEH）纯合子突变HH基因型以及谷光甘肽S转移酶单位（GSTM1）阴性的吸烟妇女，宫颈癌的危险性显著增加[18]。4口服避孕药与CIN、宫颈癌有研究显示口服避孕药（OC）可通过病毒基因组中的激素效应元件增强HPV病毒表达，从而增加CIN及宫颈癌的发病风险[19]。目前对口服避孕药使用的研究很多，但报道结果并不一致。Smith[20]对1986~2002年发表的有关口服避孕药使用的研究进行Meta分析，结果显示：OC使用＜5年者总风险度为1.1；OC使用5~9年者总风险度为1.6；长期使用OC者（＞10年）总风险度为2.2，并且指出长期使用口服避孕药者即使停药后宫颈癌的危险性虽有所下降，但并不能消除其增加的风险。在Phillip等[21]对激素类避孕药使用的研究中却发现口服避孕药的使用并不增加CINⅢ形成的风险，只有注射激素类避孕者才可增加CINⅢ的风险度。5卫生状况与CIN、宫颈癌在排除了早婚、多产等因素影响后，卫生状况与宫颈癌的发生具有很强的相关性，尤其是农村妇女，不良卫生状况是诱发宫颈癌的最强风险因素[3]。由于缺乏相应的卫生知识和卫生条件，共用舆洗器具现象比较普遍，同时又存在着不良的性卫生习惯，增加HPV感染的风险，最终导致CIN及宫颈癌的发病危险度上升。在Silvia的研究中对照组妇女无室内卫生间者HPV感染风险是有室内卫生间者的4.8倍，缺乏流水HPV感染风险度为2.0，性生活后很少清洗生殖器官者风险度是常清洗者的4.5倍[8]。另外一项中国农村的研究表明家庭接生分娩次数＞3次的妇女CIN及宫颈癌的风险度是家庭接生分娩次数为0者的4.01倍，在调整了年龄和HPV因素后，这种相关性仍具有统计学意义（P=0.001）[22]。6社会经济状况与CIN、宫颈癌目前有关宫颈癌社会经济状况的研究主要包括受教育程度、经济收入、职业、营养、卫生服务资源等。多项研究结果显示受教育程度是CIN及宫颈癌的重要风险因素[3，8，10，22，23]。由于受教育程度低，许多妇女健康预防意识差，很少主动参加宫颈筛查和妇科检查，此外经济收入低、早婚、多产现象更容易出现在受教育程度低的妇女中。营养状况同样也在CIN及宫颈癌的形成中发挥着重要的作用，一项最新的研究表明机体的叶酸水平降低可增加CIN及宫颈癌的危险性[13]。这可能是因为叶酸缺乏可干扰DNA的合成、修复以及甲基化，或改变细胞对致癌基因或化学致癌物的易感性，最终导致肿瘤形成，而正常水平的叶酸盐则可减少这些因素的风险，起到预防CIN的作用[24]。7家族史与CIN、宫颈癌有关宫颈癌家族史的研究报道较少，一项对印度病例对照研究中的宫颈癌妇女进行问卷调查的研究显示，有宫颈癌家族史的妇女总发病风险是无宫颈癌家族史妇女的2倍，由此可见相关癌症家族史也是CIN及宫颈癌发生的一个高危因素。综上所述，CIN及宫颈癌的发生发展是一多因素共同作用的结果，其中高危型HPV感染是宫颈癌形成的重要条件，而吸烟、口服避孕药、性行为以及生殖、社会经济、卫生状况等可通过各种途径增加HPV感染机会，协同促进CIN及宫颈癌的发生。【参考文献】[1]Parkin DM,Pisani P,Earlay J.Estimates of the world-wide incidence of eighteen major cancers in 1985[J].Int J Cancer,1993,54(4):594-606.[2]Li LD,Lu FZ,Zhang SW.Analyses of variation trend and short-term detection of Chinese malignant tumor mortality during twenty years[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,1997,19(1):3-9.[3]Doudja Hammouda,Nubia Muiioz,Rolando Herrero.Cervical carcinoma in Algiers,Algeria:human Papillomavirus and lifestyle risk factors[J].Int J Cancer,2005,113(3):483-489.[4]Terai M,Burk RD.Characterization of a novel genital human papillomavirus by overlapping PCR:candHPV86 identified in cervicovaginal cells of a woman with cervical neoplasia[J].J Gen Virol,2001,82(9):2035-2040.[5]Munoz N,Bosch FX,de SS.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med,2003,348(6):518-527.[6]Sean F Altekruse,James V Lacey Jr,Louise A Brinton.Comparison of human papillomavirus genotypes,sexual,and reproductive risk factors of cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma:Northeastern United States[J].AM J Obstet Gynecol,2003,188(3):657-663.[7]Nicole WJ Bulkmans,Maaike CG Bleeker,Johannes Berkhof.Prevalance of types 16 and 33 is increased in high-risk human papillomavirus positive women with cervical intraepithelial ceoplasia grade 2 or worse[J].Int J Cancer,2005,117(2):177-181.[8]Silvia Franceschi,Thangarajan Rajkumar,Salvatore Vaccarella.Human papillomavirus and risk factors for cervical cancer in Chennai India:a case-control study[J].Int J Cancer,2003,107(1):127-133.[9]Nicolas F Schlecht,Andrea Trevisan,Eliane Duarte-Franco.Viral load as a predictor of the risk of cervica intraepithelial neoplasia[J].Int J Cancer,2003,103(4):519-524.[10]B Rostad,B Schei,F da Costa.Risk factors for cervical cancer in Mozambican women[J].Gynecology Obstetrics,2003,80(1):63-65.[11]Wannapa Settheetham-Ishida,Yuwanee Singto,Pissamai Yuenyao.Contribution of epigenetic risk factors but not p53 codon 72 polymorphism to the development of cervical cancer in Northeastern Thailand[J].Cancer Letters,2004,210(2):205-211.[12]Barton SE,Jenkins D,Cuzick J.Effect of cigarette smoking on cervical epithelial immunity:a mechanism for neoplastic change?[J].Lancet,1988,2(8612):652-654.[13]Karunee Kwanbunjan,Phimonsri Saengkar,Cheeraratana Cheeramakara.Low folate status as a risk factor for cervical dysplasia in Thai women[J].Nutrition Research,2005,25(7):641-654.[14]Holly EA,Petrakis NL,Friend NE.Mutagenic mucus in the cervix of smokers[J].J Natl Cancer Ins,1986,76(6):983-986.[15]Hellberg D,Nilsson S,Haley NJ.Smoking and cervical intraepithelial neoplasia:nicotine and cotinine in serum and cervical mucus in smokers and nonsmokers[J].Am J Obstet Gynecol,1988,158(4):910-913.[16]JT Nunez,M Delgado,G Pino.Smoking as a risk factor for preinvasive and invasive cervical lesions in female sex workers in Venezuela[J].Int J Gynecology and Obstetrics,2002,79:57-60.[17]Sun-Kuie Taya,Kae-Jack Tay.Passive cigarette smoking is a risk factor in cervical neoplasia[J].Gynecologic Oncology,2004,93(1):116-200.[18]Carlos H Sierra-Torres,William W Au,Concepcion D Arrastia.Polymorphisms for chemical metabolizing genes and risk for cervical neoplasia[J].Environmental and Molecular Mutagenesis,2003,41(1):69-76.[19]de Villiers EM.Relationship between steroid hormone contraceptives and HPV,cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma[J].Int J Cancer,2003,103(6):705-708.[20]Smith JS,Green J,Berrington de Gonzalez A,et al.Cervical cancer and use of hormonal contraceptives:a systematic review[J].Lancet,2003,361(9364):1159-1167.[21]Philip E Castle,Joan L Walker,Mark Schiffman.Hormonal contraceptive use,pregnancy and parity,and the risk of cervical intraepithelial neoplasia 3 among oncogenic HPV DNA-positive women with equivocal or mildly abnormal cytology[J].Int J Cancer,2005,17(6):1007-1012.[22]Fang-hui Zhao,Michele R Forman,Jerome Belinson.Risk factors for HPV infection and cervical cancer among unscreened women in a high-risk rural area of China[J].Int J Cancer,2006,118(2):442-448.[23]Michelle J Khan,Edward E Partridge,Sophia S Wang.Socioeconomic status and the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic human papillomavirus DNA-positive women with equivocal or mildly abnormal cytology[J].Cancer,2005,104(1):61-70.[24]Butterworth CE Jr,Hatch KD,MacalusoM.Folate deficiency and cervical dysplasia[J].JAMA,1992,267(4):528-533.
