肺癌脊柱转移局部治疗疗效论文肺癌脊柱转移局部治疗疗效论文预读:摘要：肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤,超过30%的肺癌患者会发生骨转移,且超过80%的骨转移发生在中轴骨,包括脊柱、肋骨以及骨盆[1].肺癌一旦发生脊柱转移,通常出现疼痛甚至顽固性疼痛、脊髓或神经根损伤、脊柱不稳等症状,严重影响患者的生活质量[2].近年来,包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI）在内的靶向药物越来越多地被应用于晚期肺癌患者的治疗,患者的生存期较以往有所延长.然而,肺癌骨转移患者的预后仍然很差,据国外文献报道,肺癌骨转移患者中位生存时间为2.5～15.0个月.目前,肺癌骨转移的治疗大多是姑息性的,常在全身治疗的基础上辅以双磷酸盐治疗；但对于脊椎转移灶稳定性差及易发生病理性骨折的患者,全身治疗的效果并不尽如人意.目前对于手术治疗脊柱转移性肿瘤仍存有很大争议,主要关注于手术治疗的不良反应、并发症以及发生骨转移后中位生存期较短等问题,因此临床医师对肺癌脊柱转移患者是否采取手术治疗,仍持谨慎态度.经皮椎体成形术（percutaneousvertebroplasty,PVP）是近年来日益得到广泛应用的一种治疗骨转移的微创方法,其具有创伤小、起效快、止痛效果好以及能够快速稳定椎体的特点.本研究旨在评价各种局部治疗方式在肺癌脊柱转移中的应用价值.
1资料与方法1.1临床资料研究对象为2008年1月—2014年12月在上海交通大学附属第六人民医院接受诊治的肺癌脊柱转移患者167例,其中男性100例、女性67例,中位年龄为57.5岁（范围:31～79岁）.
1.2肺癌骨转移诊断标准[7]肺癌骨转移诊断应满足以下两个条件之一:（1）临床或病理诊断为肺癌,骨病变活检结果符合肺癌转移；（2）肺癌病理诊断明确,具有典型的骨转移影像学表现.影像学检查包括CT或MRI.PET可作为首选筛查方法,当PET图像上发现有异常浓聚病灶而无法确定时,可进一步行X线摄片、CT或MRI检查予以确诊.
1.3治疗方法本研究中,肿瘤患者的临床诊治由肿瘤内科、肿瘤放疗科、外科和放射介入科等多学科医师共同参与,其中肿瘤内科医师负责患者及其内科治疗的管理,而治疗方案的选择则是通过多学科团队协作（multi-disciplinaryteam,MDT）进行综合评估后,严格掌握适应证共同决定的,以期使患者得到最大获益.
1.3.1手术治疗根据患者的一般情况、脊柱转移癌的部位、有无复发等具体情况决定手术方案.具体手术方案包括前后路肿瘤切除减压植骨融合内固定术、病灶外肿瘤切除假体置换术和髓内针内固定术（必要时可行复合内固定术）.手术适应证:（1）由肿瘤进展导致的脊髓压迫进行性加重；（2）由病理性骨折导致脊柱稳定性差,出现严重的疼痛、活动受限或神经损害症状,且保守治疗无效；（3）全身情况能够耐受手术,预期生存期＞3～6个月.
1.3.2PVP在进行PVP之前,通过CT检查以确定病变部位、数目、椎体塌陷程度、骨质破坏程度、椎后壁完整性、椎弓根有无破坏及脊髓有无受压等.胸腰椎病变患者取俯卧位,颈椎病变患者取仰卧位,头顶后仰,充分暴露颈部.常规消毒铺巾,局部麻醉穿刺通道,准确定位,在双平板数字减影血管造影（digitalsubtractionangiography,DSA）下实施PVP.骨水泥为聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate,PMMA）,依据病变程度决定骨水泥的注射剂量.PVP适应证[8]:（1）影像学检查（X线摄片、CT和MRI）发现明确的椎体骨折；（2）椎体骨折线未超过椎体后缘或椎弓根骨质未受到严重破坏且结构相对完整；（3）椎体压缩后高度不低于原椎体高度的1/3；（4）硬膜囊受压不明显或侧隐窝狭窄不明显；（5）无凝血功能障碍或出血倾向；（6）体质能够耐受手术；（7）肿瘤未侵犯重要脏器、神经和血管；（8）局部皮肤无感染.
1.3.3放疗参考美国放射学会骨转移放射治疗专家组推荐的方案,在骨转移疼痛剧烈的部位行姑息性局部放疗.采用直线加速器,选择6MVX线,单野或多野同中心外照射,根据放疗部位及病情严重程度选择放疗剂量分别为50Gy/25Fx/5周、40Gy/20Fx/4周或30Gy/10Fx/2周.放疗适应证:（1）由肿瘤进展导致的严重骨痛；（2）身体状况差而不能耐受手术或拒绝手术.
1.4观察指标及其定义1.4.1视觉模拟评分（visualanaloguescale/score,VAS）[9]VAS包括0～10分,其中0分为无痛,10分为最痛.本研究中,将VAS分为0～3分（无痛或有轻微疼痛,患者能够忍受）、4～6分（疼痛并影响睡眠,尚能忍受）和7～10分（患者有渐强烈的疼痛,疼痛难忍,影响食欲,影响睡眠）.
1.4.2脊髓损伤Frankel分级[10,11]A级,完全瘫痪；B级,仅保留某些感觉,无自主运动；C级,仅存在部分无功能的运动；D级,存在运动功能,但不完全；E级,感觉与运动功能基本正常.
1.4.3美国东部肿瘤协作组（EasternCooperationOncologyGroup,ECOG）体能状态评分本研究中将ECOG体能状态分为2级:ECOG0～1分,生活可自理,能进行正常活动；ECOG2～3分,不能维持正常生活工作,需要扶助.
1.4.4生存期自确诊骨转移日期至任何原因所致死亡日期的时间间隔.
1.5随访末次随访日期为2014年12月31日.在手术治疗前及治疗后24h,在院内由相关负责医师对各项观察指标进行评分.其他时间,如患者仍处于住院期间,则在院内进行评分；若已出院,则采用门诊或电话随访方式进行评分,门诊随访对象为患者本人,电话随访对象为患者本人或其直系亲属,以确保资料的真实和可靠.随访内容包括患者的生存情况、疼痛及活动能力的改善情况.
1.6统计学方法应用SPSS19.0软件进行统计学分析.将ECOG体能状态评分和脊髓损伤Frankel分级分别进行量化,采用非参数检验对等级资料进行比较.VAS评分以±s表示,治疗前后VAS评分的比较采用两配对样本t检验.各组间ECOG体能状态评分改善率和脊髓损伤改善率的比较采用χ2检验.采用Kaplan-Meier法进行生存分析,log-rank检验比较各组生存率.P＜0.05为差异有统计学意义.
2结果2.13组患者临床病理特征的比较167例患者分为手术±放疗组（42例）、PVP±放疗组（70例）和单纯放疗组（55例）.治疗前,3组患者的性别、年龄、病理类型、ECOG体能状态评分、是否伴有内脏转移、转移时长、治疗前VAS以及治疗前脊髓损伤Frankel分级的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）,而手术±放疗组单发骨转移患者所占比例明显高于其他2组（P＜0.05,表1）.
2.2ECOG体能状态评分改善情况治疗后1个月,手术±放疗组有1例（2%）患者的ECOG体能状态评分由2～3分改善为0～1分,PVP±放疗组有15例（21%）改善,仅放疗组有10例（18%）改善,差异有统计学意义（P＜0.05）；PVP±放疗组患者的ECOG体能状态缓解程度优于手术±放疗组（P＜0.05）,见表2.
2.3VAS改善情况3组患者治疗后疼痛较治疗前均显著缓解（P值均＜0.05）.治疗后24h,PVP±放疗组患者疼痛缓解明显优于单纯放疗组（P＜0.05）；治疗后1个月,手术±放疗组患者疼痛缓解明显优于单纯放疗组（P＜0.05）,PVP±放疗组患者疼痛缓解明显优于其余2组（P值均＜0.05）,见表3.
2.4Frankel分级改善情况治疗后3个月,手术±放疗组有9例（21%）Frankel分级由A～C级改善为D～E级,PVP±放疗组有5例（7%）改善,单纯放疗组无患者有改善；手术±放疗组的Frankel分级改善情况明显优于其余2组（P值均＜0.05,表4）.
2.53组患者的生存结果中位随访时间为15个月.至随访截止日,手术±放疗组生存6例,PVP±放疗组生存9例,单纯放疗组生存6例.其中,手术±放疗组的中位生存时间为17个月（95%可信区间为13～21个月）,PVP±放疗组的中位生存时间为14个月（95%可信区间为11～17个月）,单纯放疗组的中位生存时间为17个月（95%可信区间为14～20个月）,3组患者的生存曲线差异无统计学意义（P＞0.05）（图1）.
2.6并发症手术±放疗组中,1例发生感染,1例发生肺栓塞,1例有下肢深静脉血栓形成,无围手术期死亡病例；PVP±放疗组中,13例发生骨水泥非血管性渗漏,但未引起相关临床症状.术后1～3d,部分患者治疗局部有轻微胀痛,考虑为组织水肿所致,给予激素治疗后缓解.单纯放疗组中,1例发生继发性截瘫,8例出现消化系统症状,其余患者未发生明显并发症.
3讨论肺癌发生脊柱转移的相关症状严重影响着患者的生活质量,而患者的预后在很大程度上决定着脊柱转移癌的治疗方式.脊柱转移癌治疗方式的选择已成为临床讨论的焦点.随着TKI的应用,全身治疗取得了重大进展,患者的生存时间较以往有所延长；因此,局部治疗对于肺癌脊柱转移患者的意义就变得更为重要.目前临床上对于手术治疗脊柱转移癌仍有很大争议,手术率不足10%.20世纪80年代以来,随着脊柱外科手术技术水平的提高和脊柱内固定系统的应用,手术治疗脊柱转移癌得到了飞速的发展.有研究采用手术治疗,将Frankel分级为D和E级的患者比例由治疗前的78%提高至91%,疼痛也得到明显改善,但ECOG体能状态评分的改善不理想.Patchell等的研究发现,手术联合放疗改善脊柱转移癌患者脊髓损伤的效果优于单纯放疗,由此认为手术治疗是脊柱转移癌的首选治疗方法.Klimo等对手术与放疗治疗脊柱转移癌进行了研究,认为外科手术在改善神经功能方面具有更好的治疗效果；这一结论在本研究中也再次得到了验证.
由于手术所致创伤大、恢复时间长,因此短期内对手术与其他治疗方式进行比较的意义不大,所以本研究不将手术±放疗组纳入治疗后24h时的比较,但本组手术患者均在术后1个月时恢复良好,未发生严重的手术并发症,并且部分患者已开始接受化疗,由此认为本研究中的3组患者具有可比性.本研究发现,治疗后3个月时,手术±放疗组患者的脊髓损伤改善程度明显优于PVP±放疗组,而治疗后1个月时3组患者的脊髓损伤改善程度的差异无统计学意义,推测可能是因为脊髓损伤需要一定时间才能恢复.此外,治疗后1个月时,手术±放疗组患者的疼痛缓解程度优于单纯放疗组,这与国外研究报道的结果一致,说明手术治疗在缓解疼痛方面也显示出一定的疗效.本研究发现,手术治疗在缓解脊髓损伤、改善神经功能方面均更优,且治疗安全.White等的研究指出,如果脊柱转移癌患者预期生存时间超过3个月即可考虑手术治疗,并指出在实施手术前应对患者的身体状况、手术风险、手术效果、术后并发症甚至患者的家庭经济条件等进行综合评估.本课题组的体会是,通过MDT协作进行综合评估后,在严格掌握手术适应证的前提下,对脊柱转移癌患者尤其是单发转移伴脊髓压迫患者的手术效果较为乐观,不良反应可控,患者可从中获益.
放疗可以有效地缓解疼痛,部分或完全恢复受损的神经功能,对脊髓压迫也有一定的治疗效果.本研究中,放疗组患者的疼痛均较治疗前有所缓解；其中,与联合放疗组相比,单纯放疗组患者的疼痛缓解较慢.此外,放疗无法加强病变椎体的稳固性,还会削弱骨重建能力（一般于放疗后2～4个月开始骨重建）,易在骨重建之前出现椎体塌陷和压缩性骨折.本研究中就有1例患者在放疗后发生继发性截瘫（已排除因新发骨转移导致的脊髓损伤）,考虑可能与放疗削弱了骨重建能力有关.本课题组通常将放疗与其他局部治疗方式进行联合应用,以期达到优势互补的目的,可以取得较好的疗效.PVP最早应用于颈椎血管瘤的治疗,现已被广泛应用于椎体转移癌的治疗.与传统手术相比,PVP具有创伤小、操作简便、用时短、起效快等特点,并且能够同时治疗几个椎体或在短时间内治疗多个椎体,克服了传统手术难以治疗跳跃性生长的脊柱转移癌的弱点.本研究中,PVP±放疗组患者骨转移灶为多发性的比例明显高于手术±放疗组,但治疗效果并不亚于手术治疗,且创伤小、恢复速度快,因此值得在多发性椎体转移癌的治疗中推广应用PVP.
PVP缓解疼痛的机制是能够有效地杀灭局部肿瘤细胞,损毁感觉神经,维持并在一定程度上恢复脊柱的稳定性,防止椎体发生进一步的塌陷.因此,PVP治疗有压缩性改变的椎体病灶的效果尤为理想.60%～80%的患者接受PVP治疗后,疼痛症状可以得到缓解；91%的患者可以减少止痛药物的使用.本研究发现,治疗后24h时,PVP±放疗组患者的疼痛缓解程度即明显优于单纯放疗组；治疗后1个月时,PVP±放疗组患者的疼痛缓解程度明显优于其余2组,但不如治疗后24h时显著；治疗后3个月时,疼痛持续减轻,但3组患者的疼痛缓解程度差异已无统计学意义（P＞0.05）.由此可见,PVP在缓解疼痛方面的疗效显著且起效较快.这一结论也与Wang等[20]和Lim等的研究结果相符.与传统手术相比,PVP创伤较小,许多患者在治疗后24h即能够开始自主活动.PVP在止痛的同时,能够加强椎体的强度和脊柱的稳定性,对于因椎体压缩性改变而导致活动障碍的患者而言,PVP能在较短时间内改善其功能状态,提高生活质量.本研究中,在治疗后1个月时,PVP±放疗组患者生活质量的改善明显优于手术±放疗组.本课题组的体会是,PVP的最大优点是微创、术后恢复快、可迅速缓解疼痛；对于多发性椎体转移和脊柱不稳的患者,能够明显减少病理性骨折的发生；但对于脊髓压迫的治疗效果可能不如手术,因为PVP可加重局部水肿,所以对缓解椎体压力的效果不佳.肺癌脊柱转移患者的预后很差,中位生存时间为2.5～15.0个月,1年生存率为40%～50%,而本研究中手术±放疗组患者的中位生存时间较长,考虑可能与如下原因有关.
首先,通过MDT可以严格掌握手术适应证,剔除了预期生存时间较短的患者；其次,患者接受内科治疗的比例较高,延长了患者的生存时间；最后,手术±放疗组患者单发转移灶的比例明显高于其余2组,而单发骨转移灶可以经手术完全切除,有助于延长生存时间.尽管本研究未发现局部治疗可使患者的生存明显获益,但今后仍应开展大样本量的前瞻性对照研究来进一步分析局部治疗对生存的影响.综上所述,各种局部治疗在缓解疼痛以及改善患者的运动能力和生活质量方面均显示出一定的疗效.其中,手术治疗能够有效缓解肺癌脊柱转移患者的脊髓损伤,并改善神经功能；PVP更适用于快速缓解疼痛,在短期内改善患者的生活质量.临床上,应通过MDT协作进行综合评估,严格掌握适应证,选择合适的时机并制定合理的方案,从而最大程度地发挥局部治疗的疗效,控制肿瘤进展,提高患者生活质量.在全身治疗的基础上,使局部治疗能否发挥最大的优势.
