慢性心力衰竭的治疗现状_临床医学论文【关键词】充血性心力衰竭【摘要】慢性充血性心力衰竭在标准治疗的基础上，又出现了一些药物和非药物治疗新方法，前者包括他汀类、依普利酮、内皮素受体拮抗剂、钙增敏剂等；后者包括细胞治疗和心脏再同步治疗。本文将这些方法的治疗现状综述如下。【关键词】充血性心力衰竭；药物治疗；细胞移植；再同步治疗慢性充血性心力衰竭（CHF）是各种心脏病的终末阶段，尽管近年来CHF的治疗有了很大进展，但其疗效并不令人满意，于是，又出现了一些新的治疗方法，现综述如下。1药物治疗1.1他汀类（statin）多个临床研究［1］证实，他汀类可以减少缺血性和非缺血性CHF的发生率，改善心功能，降低死亡率。其机制可能主要在于多效非降脂作用：增强NO合酶，促进NO生成；降低ET-1表达，改善血管内皮；影响凝血纤溶系统、稳定动脉粥样斑块；降低炎症因子，减少炎症反应；调节免疫应答；抑制氧自由基，减轻氧化应激损伤；抑制基质金属蛋白酶MMP-1、3、9的表达，改善心室重构；协调自主神经功能、调节神经内分泌；可能延缓主动脉狭窄和血管钙化等。Dariush等［2］利用PRAISE的资料，研究1153例严重缺血性和非缺血性CHF患者（EF<40%,NYHA分级为ⅢB～Ⅳ级）服用他汀类的治疗效果，随访1.3年，结果显示他汀类使总死亡率下降62％，猝死危险性降低57％，泵衰竭发生率减少70％，再发室性心律失常的危险性下降60％。Hognestad A等［3］利用OPTIMAAL的资料，对5301例急性心梗发展为早期CHF的患者研究发现，他汀类与β-受体阻滞剂联合应用于CHF可能起到更好的效果，优于单用一种药物，与两药都不用相比，全因死亡率和校正死亡率分别下降72.7％和48.3％，优于单用他汀类和β-受体阻滞剂的46.1％和55.2％、26.1％和30.6％，同时心源性死亡、住院、心肺复苏或心脏猝死、卒中、再发心梗等发生率也呈相似的下降趋势。提示他汀类与β－受体阻滞剂联合可能为另一有效的CHF治疗策略。目前，两项大规模的前瞻性研究GISSI-HF［4］和CORONA正在进行，届时将为他汀类在CHF中的应用提供更好的证据。1.2选择性醛固酮拮抗剂-依普利酮（eplerone）早有研究发现醛固酮水平升高与心梗后心衰的发生率和死亡率增加紧密相关，而且心衰时即使醛固酮水平未显著升高，心肌细胞表面的盐皮质激素受体也过度活化，ACEI、ARB、β-受体阻滞剂此时可能不能降低血醛固酮水平，而醛固酮拮抗剂可能通过不依赖AT2的抗醛固酮作用发挥治疗作用［5］。相比螺内酯而言，依普利酮选择性作用于盐皮质激素受体，潜在抑制雄激素活性的作用只有螺内酯的1/370，无拟孕激素效应，故耐受性好；且直接以原形发挥作用，半衰期更短，与蛋白结合率更低，因此对肝功能异常和低白蛋白血症的心衰患者可能更有益，是FDA于2003年10月批准的第一个用于改善稳定性左室收缩功能不全和急性心梗后有CHF临床表现患者生存状况的选择性醛固酮拮抗剂［6］。EPUESUS［7］是有关依普利酮临床应用的迄今最大样本的随机双盲多中心研究，入选6629例急性心梗后4～13天伴左室收缩功能不全和有CHF表现的稳定性患者，依普利酮起始25mg/d,渐增至50mg/d,随访16个月，结果显示，在标准治疗基础上，依普利酮使全因死亡率降低15％,心血管死亡或心血管首次住院联合事件发生率下降13％,心脏猝死率下降21％，且显著降低骨桥蛋白（促进心梗后心肌重构和纤维化的重要细胞因子）水平，但不改变Ⅰ型胶原、NT-proBNP和ET-1水平；使心衰住院率降低，住院时间缩短，且对伴高血压、糖尿病的患者同样有效。与安慰剂相比，不增加副作用，胃肠功能紊乱发生率略高（16.1％vs 20.0%），而呼吸系统症状（咳嗽、呼吸困难、肺炎）发生率低(21.8%vs 24.5%)，不增加男性性功能低下和女性乳房胀痛的发生率；代谢紊乱和营养失衡发生率总体偏低，高血钾发生率2％～3.9％不等，但可预测、可控制，为非致死性的。鉴于以上研究，ACC/AHA治疗指南建议发生ST段抬高心梗、LVEF<40％或有心衰症状、无明显肾功能异常或高钾血症的CHF患者，要长期使用醛固酮拮抗剂，禁忌证为基础血钾>5.5mmol/L或基线肌酐清除率<1.8L/h。1.3内皮素受体拮抗剂（ETRA）研究发现CHF患者血浆ET-1浓度显著升高，且与CHF严重程度，心功能分级、射血分数和运动耐量有关，并对判定预后有一定价值。动物实验显示ETRA治疗CHF的机制可能在于通过阻断ET与受体的结合，有效阻抑ET对心肌的毒性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收缩，减少心能量消耗，改善心肌代谢；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的缩血管作用，减轻CHF的左室后负荷；改善CHF所致的肺高压而不影响左室功能；从分子机制上可能为抑制α-肌球蛋白重链(α-MHC)转变为β肌球蛋白重链（β-MHC）。根据其受体亚型的不同可分为非选择性ETA/ETB受体拮抗剂、选择性ETA、选择性ETB受体拮抗剂。目前用于临床研究的是前两种，前者包括波生坦（bosentan）和替唑生坦（tezosentan）,后者包括达卢生坦（darusentan）、司他生坦（sitaxsentan）等。目前临床研究结果不完全一致：小规模临床研究报道短期应用ETRA，可改善CHF患者的血流动力学；而较大规模的长期研究未见明显的有利效果。Kiowski等报道波生坦首剂100mg，60min后再给200mg，与安慰剂相比，可使平均动脉压（MAB）、肺动脉压（PAP）、右房压（RAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）分别降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使体循环阻力（SVR）和肺循环阻力（PVR）分别下降16.5%和33.2%，心脏指数（CI）增加13.6%，心率(HR)无变化；Cotter G［8］等对较严重的CHF患者进行替唑生坦短期静脉应用的研究中也得出类似结论；Ooi H等发现CHF患者静滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、MAB、PCWP、CI无明显变化。而较大规模的ENABLE试验发现波生坦未能降低CHF总死亡率及因心衰恶化需要住院的患者比例，并使心衰恶化，水钠潴留，故提前中止。Anand I等［9］选择642例CHF患者进行口服达卢生坦的随机分组研究也发现，随访24周，各组左室收缩末容积的变化量与安慰剂组无显著差别，治疗期间11.1％（71例）心衰恶化，4.7％（30例）死亡，各组间无差别，没有改善心室重构、临床症状和预后，提示达卢生坦对这些患者可能没有效果。由于ETRA选择性扩张肺血管、抑制血管增生和重构、缓解肺纤维化、降低血管炎症反应，可显著降低PAP和PVR，越来越多的研究证实其在肺动脉高压中的效果，因此对伴有肺动脉高压的CHF可能更为有利。最近Packer M［10］等选择370例静息或轻微活动后出现症状及LVEF<35%的心衰患者进行随机双盲对照临床研究（26周）发现，与安慰剂相比，波生坦短期（1个月）使心衰的危险性增加，但长期应用（4、5、6个月）危险性降低，早期174例患者中波生坦组心功能改善者占的比例高，而心功能恶化者占的比例低。在不久前的ESC会议上，对其在肺动脉高压中的应用进一步予以了肯定。1.4钙增敏剂（calcium sensitizer）钙增敏剂是治疗CHF的新一代强心药，直接作用于心肌细胞内收缩蛋白，增强肌丝对钙的敏感性来增强心肌收缩力，不增加细胞内钙超载，使能量和氧的消耗维持在正常或接近正常水平；不影响电生理，心律失常和猝死的危险性低，可用于急性心衰，特别是有肺水肿征象者。常用的有匹莫苯达（pimobendan）和左西孟旦（levosimendan），前者可显著降低炎性细胞因子的产生，但临床应用剂量具有磷酸二酯酶（PDE）抑制作用，后者临床应用剂量时PDE抑制作用不明显，而且可以作为血管平滑肌的ATP依赖性钾通道的开放剂，使冠状动脉和外周血管扩张，利于改善顿抑心肌的功能，减轻缺血并纠正血流动力学紊乱，临床应用更加广泛［11］。Eriksson O［12］等研究左西孟旦对离体灌注荷兰猪心脏缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影响发现：0.1mM左西孟旦可使缺血前后左室压力分别增加16％和18％，＋dp/dt分别增加16％和19％，尽管缺血后药物加量时心率增加13％和耗氧量增加10％，但缺血前1×105/M和缺血后0.2×105/M浓度下对磷酸化电位无影响，这与RUSSLAN临床研究结果相似：不诱发左室衰竭并发急性心肌梗死患者缺血事件，但降低心衰恶化和死亡的危险。小规模随机对照临床试验发现，左西孟旦短期应用可改善缺血性和非缺血性失代偿性CHF的血流动力学：增加CO、SV和HR，降低PCWP、PAP、RAP、SVR、PVR和MAB，且呈现明显剂量依赖性；与多巴酚丁胺相比，增加CO效应相似，但药效维持时间更长，降低PCWP作用更显著，且与β-受体阻滞剂合用时血流动力学作用没有减弱；改善心衰症状相似，降低发病率和死亡率作用更显著。Follath F［13］等研究203例严重低心排心衰患者发现，静脉滴注左西孟旦24h可使CO至少增加30％，PCWP减少25％；与多巴酚丁胺相比，血流动力学改善明显（达标者所占比例为28％vs 15％），用药后1个月和6个月的死亡率显著下降（死亡率分别为7.8％vs 17％和26％vs 38％），心肌缺血和心律失常发生率低。Lilleberg J［14］等分析500例静脉应用左西孟旦的CHF患者持续一天EKG记录发现，与安慰剂相比，Levosimendan不显著增加心律失常的发生率，房颤、室上速、室速的发生率分别为12%vs 13%、28%vs 30%、41%vs 44%,室速事件的发生次数基本相同，未发生尖端扭转型和持续性室速。最近，Kyrazopoulos［15］等选择12例平均年龄（56±4.4）岁，NYHAⅣ级，LVEF 25.2%的CHF患者，持续静脉滴注左西孟旦24h，发现左西孟旦在改善血流动力学的同时，也显著降低N端脑钠肽前体(NTpro-BNP)和IL-6水平，可能有抗炎症反应和调节神经激素作用，且NTpro-BNP下降水平与PCWP下降水平相一致。在2005年的ESC会议上再次重申正性肌力药物可显著增加死亡率，且与剂量无关，然而对左西孟旦的治疗效果予以肯定，它可能成为较有前途的一类新药，但尚需大规模临床试验对其长期治疗效果予以证明。1.5人工合成脑利钠肽－萘西利肽（nesiritide）萘西利肽是体外合成的人脑利钠肽，具有利钠、利尿，扩张全身动脉、静脉及冠状血管，抑制ET-1、交感神经、RASS系统等多种生物学作用，可增加心输出量、改善血流动力学，但不直接影响心肌收缩力和心率。目前仅限于静脉制剂，主要用于急性失代偿性HF的治疗，但对慢性失代偿性HF也有较好的疗效，可明显改善HF症状并预防HF急性发作，可能成为治疗HF的一线用药。早期有效性试验显示失代偿性HF患者应用萘西利肽，6h后PCWP降低9.6mmHg，CI增加0.4L/(min・m2)，血浆醛固酮降低1.5～2.6ng/dl，降低SVR和PAP，同时扩张冠脉而增加冠脉血流，HF症状和体征明显改善，且呈剂量依赖性。VMAC［16］研究发现与血管扩张剂硝酸甘油相比，降低PCWP效果更好，但改善呼吸困难效果无差异。FUSION-1［17］研究发现每周1次静脉滴注、持续3个月可安全用于CHF门诊患者，对于高危患者还可以降低死亡率和再住院率。更大规模的FUSION-2将在此基础上进一步观察停用萘西利肽后的效果是否持续。PRECEDENT［18］研究发现，正性肌力药物多巴酚丁胺可显著增加缺血性和非缺血性失代偿性CHF患者各种类型室性异位心律失常的发生，而萘西利肽与之相比不增加心率，可使上述不良事件的发生率显著降低，并减少死亡率。PROACTION［19］研究发现，标准治疗基础上，萘西利肽静脉滴注12h后可使基线SBP高（>140mmHg）的失代偿性CHF急诊患者的SBP降低28.7mmHg，而对基线SBP不高者不显著增加低血压的发生,可安全有效用于急诊室HF的处理。然而到目前为止，尚没有远期的研究资料显示萘西利肽可显著降低住院天数、再住院率和死亡率，对呼吸困难是否改善尚有争议。2非药物治疗2.1细胞治疗2001年德国Stauer BE等首次报道应用自体骨髓干细胞移植防治CHF。最近的几个Ⅰ期临床试验中，骨骼肌成肌细胞和骨髓来源的细胞被用来治疗严重程度不同的缺血性心脏疾病。Hagege AA等学者将骨髓干细胞或骨骼肌成肌细胞用PTCA球囊注入冠状动脉或外科手术直接注射入缺血心肌，结果发现，短期内心功能改善，注射部位室壁运动改善，梗死区心肌灌注改善、存活心肌增加，心输出量增加，运动耐量提高，未出现恶性心律失常和严重副反应；长期有心功能进一步改善的趋势。Perin［20］入选21例终末期缺血性CHF患者进行非随机化、开放标签对照试验，用NOGA系统经皮心肌内缺血部位注射自体骨髓单核细胞（ABMMNCs），平均注射15次，共计3千万个细胞，随访2个月后定量SPECT灌注扫描发现总可逆性充盈缺损显著降低、左室功能改善，运动能力提高，血浆肌酐和BNP水平显著下降，4个月后LVEF由20%升高至29%，左室收缩末期容积缩小，电机械标测发现移植区机械运动显著改善，CRP和WBC计数都无明显升高，未见恶性心律失常和SAECG（信号平均心电图）异常改变，未引起操作相关性严重损伤。12个月随访期内2例死亡，1例在2个月时死于心脏猝死，1例在11个月时死于神经原因。虽然其在CHF中的应用已经取得许多令人欣慰的结果，但对其安全性和有效性等诸多问题还需大规模临床研究来证实。2.2心脏再同步治疗（CRT）CRT是近年来CHF治疗中最受关注的手段之一，通过左右心室同步收缩避免室间隔的矛盾运动，提高心排出量以及适当的房室延迟恢复正常的房室关系，增加左心室充盈时间，减少二尖瓣返流等方面发挥作用。越来越多的研究证实其有效性，2005年ESC会议对此给予了较高的肯定。大规模、多中心临床试验证明CRT有益于改善伴心脏失同步的药物难治性心力衰竭患者的功能状态，提高生活质量，降低死亡率和发病率。比较著名的有COMPANION、CONTAK CD、MIRACLE、MUSTIC SR、MIRACLE ICD、MUSTIC AF、PATH CHF、RD-CHF等。McAlister F［21］等利用这几项研究资料，对3216例伴QRS时限增宽的CHF患者（NYHAⅢ/Ⅳ占85％）进行荟萃分析发现：CRT使全因死亡率降低25％，因心衰加重死亡率降低42％，心衰住院率降低32％，最大耗氧量平均增加0.65ml/（kg・min），LVEF平均增加3.35％，6min步行距离平均增加23m，明尼苏达心衰生活质量评分平均改善5.5分，NYHA分级至少改善1.6倍，且NYHAⅢ与Ⅳ级差异无显著性，轻度（NYHAⅡ）和相对较重（NYHAⅢ/Ⅳ）全因死亡率的下降情况类似。另外，CRT的有益作用独立于药物治疗基础之上，对生存的相对改善状况与最近的ACEI、β-受体阻滞剂、ARB等药物研究结果相似。CARE-HF［22］研究入选813例心衰患者，比较CRT+药物治疗（409例）与单独药物治疗（404例）对并发症和死亡率的影响，平均随访29.4个月，结果显示：CRT使全因死亡或主要心血管事件住院率下降37％，全因死亡率下降36％，90天时NYHA分级平均下降0.6级，明尼苏达心衰生活质量评分平均改善10分，心室内机械延迟改善，心室舒张末期容积指数和二尖瓣返流面积降低，心脏射血分数增加；进一步分析显示，每安装9个CRT，可预防1例死亡或3例主要心血管事件住院；这与β－受体阻滞剂在相似人群研究中的结果类似，并与缺血性原因无关。因此，ACC/AHA/NASPE 2005年CHF治疗指南规定，CRTⅠA类适应证为虽接受标准药物治疗，但LVEF≤35％、窦性心律、NYHAⅢ～Ⅳ级、存在心脏失同步（QRS≥0.12ms）除非有禁忌证的CHF患者，今年的ESC指南中的相关指征与之类似。然而，即使按照上述标准，约1/3对CRT反应不佳或无逆转重构，相反，QRS时限正常的CHF患者，1/3存在心肌失同步［23］，寻找理想的适应证及预测反应性的指标，已成为当前CRT研究的一大热点。越来越多的学者主张采用超声或组织超声等方法直接评价心脏失同步程度，特别是室内失同步，已成为独立于LVEF和QRS时限的独立预测指标。Cheuk-Man Yu等［24］报道一个定性指标和8个定量指标，其中Ts-SD-12-ejection≥34.4ms的敏感性87％，特异性81％，Ts-SD-12-ejection和侧壁运动延迟联合指标的敏感性87％，特异性82％；Maria等报道室间隔与左室后壁运动延迟(SPWP)可很好的预测CRT反应性。目前，一前瞻性多中心非随机研究PROSPECT［25］正在进行，收纳75个中心300例LVEF<35%、NYHAⅢ～Ⅳ级、标准药物治疗无效、EKG示QRS时限>130ms或QRS时间正常但超声提示存在失同步的CHF患者进行CRT，随访6个月，选择12个超声心动图参数，评价对CRT反应性的预测价值，届时将提供给我们很好的循证医学资料。严重CHF合并其他心律失常是否也能从CRT受益呢？Molhoek SG等选择30例窦性心律和30例房颤律的终末期心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ级，LVEF<35%,QRS时限>120ms,伴LBBB）双室起搏CRT，随访6个月，结果反应欠佳者在房颤组更多，但两组NYHA分级、生活质量、6min步行距离均明显改善，且生存率无显著差别。虽然CRT可降低猝死和心衰恶化死亡率，ICD可能进一步降低猝死的危险性。但有关CRTD（CRT+ICD），目前尚缺乏定论。COMPANION［26］研究发现，与单用药物相比，CRT与CRTD降低死亡危险比相同，提示CRTD的作用可能主要在于CRT，但该研究并非随机比较CRT与CRTD的不同，不能因此而定论。最近，Aronow WS等研究发现CRTD可以降低心功能患者的全因死亡率，与安慰剂相比，ICD可使NYHAⅡ～Ⅲ级、LVEF降低、EKG示QRS时限≥120ms的心衰患者死亡率下降33％。一项新的［27］入选2600例心衰患者，假定CRTD可预防2/3的猝死危险性，随机比较CRTD和CRT作用的研究将要开始，预期对CRTD作用提供更明确的依据。综上所述，慢性充血性心力衰竭在标准治疗的基础上又新出现了一些药物和非药物治疗，尽管有些还不十分明确或存在争议，但随着研究的进一步深入，这些方法将不断得到认识，届时将给CHF的治疗提供更好的依据，我们期待着这些新研究的到来。【参考文献】1 Ray JG,Gong Y,Sykora K,et al.Statin use and survival outcomes in elderly 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