详谈阿司匹林抵抗的进展以及防治措施.doc

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详谈阿司匹林抵抗的进展以及防治措施=“news_bd”>1阿司匹林抵抗的概念展阿司匹林通过与环氧化酶(COX)中的cox-1活性部位第530位点上的丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化，阻断了血小板合成血栓素的途径，抑制血小板聚集效应。万建华等研究表明阿司匹林可以有效控制血小板高度活化状态，达到阻止血小板聚集的目的，从而降低血栓对冠状血管的损害。自20世纪70年代起的一系列研究表明，有些病人规律服用治疗剂量的阿司匹林后，血栓-栓塞事件仍然会发生。1993年，有相关阿司匹林抵抗这一说法进行报道。目前关于阿司匹林抵抗还没有统一的定义，但大致涉及实验室和临床两个方面的内容。其中实验室方面AR定义为在血小板功能指标的检测中，阿司匹林不能有效地抑制血栓素的生成、延长出血时间等。临床方面AR定义为:病人长期规律服用适当剂量的阿司匹林，仍然不能避免血栓性疾病的发生。2阿司匹林的抑制血小板聚集的作用机理血栓素A2(TXA2)能够促进血小板在凝血块周围的聚集、放大凝血信号、使血管收缩进而形成血栓，TXA2由花生四烯酸为底物而合成。磷脂酶A通过各种刺激因素激活，使得磷脂膜中的花生四烯酸释放出来。在体内COX有两种同工酶即:COX-1与COX-2，花生四烯酸在二者的作用下转变为前列腺素H2(PGH2)和前列腺素G2(PGG2)。生理性前列腺素类物质在正常生理情况下由结构酶COX-1诱导形成。而在炎性细胞因子的刺激下诱导酶COX-2大量生成，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起发热、寒战和疼痛等炎症反应。在血小板内血栓素A2(TXA2)合成酶的作用下PGH2转变成TXA2，它具有强烈的促血小板聚集效应。在血管内皮细胞前列环素(PGI2)合成酶的作用下PGH2转变成，它能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放，PGI2被认为是至今具有最强活性的内源性血小板抑制剂。因此，调控机体血栓形成的重要机制取决于由内皮细胞产生的PGI2与血小板产生的TXA2之间的动态平衡。阿司匹林口服吸收快、完全，它在胃开始吸收，在小肠上部被大部分吸收。一次服用后30min即可吸收入血，1～2h后达到血药峰值，它通过胃肠道、肝脏及血液代谢，而肝前循环中多存在被抑制的血小板，已有研究证实，临床上常见的阿司匹林抵抗与血管事件发生具有明显相关性。阿司匹林通过不可逆地、高选择地将血小板脂肪酸环氧化物酶-1(COX-1)丝氨酸残基乙酰化而阻断COX的催化位点与底物的结合，使COX永久的失去活性，从而抑制血小板合成TXA2，最终发挥抗血小板聚集功能。血小板的COX失活就不能重新生成，使因为血小板没有细胞核不能合成酶，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，只有血小板重新生成。由于血小板的寿命大约7～10d，每天约重新生成10%的血小板，每天小剂量的阿司匹林足以抑制血小板TXA2生成。而内皮细胞是有核细胞，可以合成酶，使失活的COX可在数小时内重新合成。总之，血小板内具有促栓活性的血栓素A2(TXA2)可以被阿司匹林充分抑制，而对内皮细胞内的具有抗栓活性的前列环素(PGI2)影响甚微。因此，小剂量的阿司匹林主要起到抗血栓作用。3阿司匹林抵抗的发生机制阿司匹林抵抗的发生机制与多种因素有关3.1环氧化酶的因素阿司匹林是通过使COX1失活抑制TXA2的产生而起到抗血小板效应。COX-1基因多态性可以影响其与阿司匹林的结合。有学者研究了病人血小板聚集功能与COX-1的5种基因型之间的关系，在服用阿司匹林2wk后做血小板聚集实验，发现其中常见的4种基因型与血小板聚集作用有相关性;COX-1基因突变的病人在服用阿司匹林后检测到尿液中11-脱氢血栓素B2水平升高，提示阿司匹林抵抗与COX-1基因突变有一定的关系。COX-1的4种单核苷酸具有多态性，研究发现A842G基因突变与各种实验测定的AR发生率相关，未发现阿司匹林抵抗与其他3种COX-1基因突变有关。研究结论表明，COX-1基因突变可能与阿司匹林抵抗具有一定的相关性。COX-2为诱导酶，血小板COX-2表达程度在不同个体间表达亦不同，它在细胞因子刺激下被激活，是PGH2产生的又一途径。COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块的炎性细胞中，如巨噬细胞和单核细胞等。在多种病理情况下作用增强，如当有炎症刺激时，有核细胞中COX-2的表达可增加10～20倍。即使接受阿司匹林治疗，但是因为阿司匹林对COX-1的抑制作用比COX-2高170倍，血小板生成TXA2的能力可以由COX-2产生的PGH2恢复，促使血栓素A2(TXA2)合成，从而促进血小板聚集，所以，只有90%以上TXA2生成受到抑制，阿司匹林才能起到抗血小板聚集作用，这可能是有些病人血小板中存在较高浓度COX-2发生阿司匹林抵抗的一个可能机制。3.2药物联用的因素在预防心血管事件的治疗中，有些病人并不是单一用药，一般情况下在服用降压药、降脂药的同时联合使用阿司匹林。然而这些药物都可能与阿司匹林发生相互作用。有研究表明，在联合使用降__压药如β受体阻滞剂、ARB、ACEI、钙离子拮抗剂、利尿剂时则可以减少阿司匹林抵抗的发生率。也有相关研究发现，使用他汀类降脂药则会减弱阿司匹林的抗血小板聚集效应，从而增加了AR发生的概率。阿司匹林在药效学上是否同这些药物存在关联仍有待于进一步的研究。3.3血小板活化途径的多样性因素血小板的活化途径有多个复杂的通路，主要是来自TXA2的刺激，其次有剪切力变化引起黏附血小板的活化;也与血小板对ADP和胶原蛋白的敏感性增加等影响有关;还有如血清素、肾上腺素、局部凝血酶、血友病因子、儿茶酚胺类等的刺激引起血小板聚集性升高。因此，当血小板通过其他途径发生活化时，就会受到抑制和减弱阿司匹林抗血栓作用从而导致AR的发生。3.4用药剂量的因素阿司匹林的抗血小板聚集效应存在一定的量效关系，因此在防治心血管事件服用阿司匹林有效剂量方面，存在着显著的个体差异。有些人群对阿司匹林敏感，小剂量阿司匹林就能起到治疗作用，而对敏感性差的人群，尽管增加剂量，往往也达不到效果，但是由于阿司匹林对胃肠道等刺激的毒副作用，通过加大剂量来达到防治目的有可能会适得其反。相关研究表明，每天服用阿司匹100mg或更少的病人中阿司匹林抵抗的发生率为35.6%，而服用阿司匹林300mg或更多的病人中AR的发生率为18.6%，临床上保证足够的阿司匹林剂量可能会减少AR的发生，所以阿司匹林的剂量是影响阿司匹林抵抗发生的重要因素。目前由于存在个体差异，已知的研究结论还没有得出一个阿司匹林的最佳有效剂量。也有学者发现，同一剂量的肠溶阿司匹林片生物利用度比普通阿司匹林片低，这也可能是在不同个体之间存在有效剂量不同的原因之一。3.5其他因素除了以上四种因素外还有很多，比如在性别方面，女性服用阿司匹林治疗疾病的疗效相比于男性更低，更容易出现阿司匹林抵抗;在年龄方面，可能是由于老年人对阿司匹林生物利用度降低，相比年轻人更容易出现阿司匹林抵抗;还有心理因素如过度紧张等导致儿茶酚胺类分泌增加，其中肾上腺素可通过激活P38-MAPK通路从而抑制阿司匹林对血小板COX-1乙酰化作用可能也会引起AR。4现阶段阿司匹林抵抗的防治措施由于药物的抵抗性使得病人不能够有效的预防心血管方面的疾病，目前国内外医学机构都加大对阿司匹林抵抗的防治对策的研究，主要措施有增加阿司匹林用量、改变阿司匹林给药方式、与氯吡格雷等药物的联合使用，以达到抗血栓的目的。近年来有学者对ABO血型与血小板凝集的关系进行研究，试阐明不同血型的病人对阿司匹林用药的影响，从另一方面探究对AR的防治措施。研究表明凝血因子VⅢ-vonwillebrand因子复合物在ABO血型不同个体间水平是不相同的，Schleef等的研究表明，A、B、AB型血人群血浆中VⅢ因子(FVⅢ)与vonW illebrand因子(vWF)的浓度比O型血人群血浆中的高。O型者凝血因子VⅢ活性(VⅢ:c)水平比A、B或AB型者显著为低，同时，血浆中vWF和FVIII浓度升高是发生血栓性疾病的一个有害因素。Ohira等的研究发现也表明，A、B、AB型血与血浆FVⅢ、VWF含量都是血栓发生的独立危险因素。目前有一研究结果发现，O型血的群体其vWF的清除率比A、B或AB型血群体快，这可能是O型血群体vWF水平较低的原因。较多研究表示，不同ABO血型与血栓栓塞性疾病存在一定的相关性。绝大部分研究表明O型血群体比A、B或AB型血群体的血栓性疾病发生率低，换言之O型血是血栓性疾病的保护因素或者A、B或AB型血是血栓性疾病的危险因素。不同ABO血型病人在应激反应、内分泌激素代谢水平、凝血功能等方面都存在不同。有关研究表示，ABO血型病人之间其在围术期间凝血功能的变化也是不相同的。同样西班牙学者Souto表明，不同ABO血型病人活化部分凝血激酶时间(APTT)及各种凝血因子也是不同的，其中O型血病人较A、B及AB的vonW illebrand factor，factorVIII等减少及APTT延长，2005年德国Feuring和Harenberg报道，O型血病人血小板功能低于A、B、AB型的病人，证明ABO血型病人之间的凝血功能存在一定的差异。法国学者Huraux得出，羟乙基淀粉比如贺斯由于能使O型血病人患凝血因子缺乏综合征，从而使病人凝血功能异常，导致出血，同样证明了不同ABO血型病人之间凝血功能存在一定的差别。相关研究还有，不同血型病人在心脏手术方面存在对鱼精蛋白和肝素的药效有差异，不同血型病人使用异丙酚麻醉时效果也存在差异。5展望近年来，由于血栓性疾病的发病机率越来越__高，且呈逐年增加趋势，所以对血栓性疾病的认识及如何预防成为目前临床医学研究的热点和重点问题。并且随着人们对生活质量的提高以及对疾病谱认识的提高，为了预防血栓性疾病，越来越多的中老年人开始长期服用小剂量阿司匹林，而在临床上阿司匹林作为抗血栓治疗的使用已超百年，然而，近年来由于AR现象，严重限制了其在临床上的应用，使得AR病人不得不使用其他抗血小板聚集药物，从而加重了病人的用药风险及经济负担。对于AR的机制已受到很大重视，有关AR发生机制已取得了进一步的进展。但服用阿司匹林的效果个体差异很大，个体差异的原因尚不清楚，ABO血型可能是其原因之一。ABO血型病人(服用其他影响凝血功能的药物及有凝血功能障碍的疾病病人除外)服用阿司匹林后，其临床疗效是否存在差异引起质疑，待进一步进行研究，以为阿司匹林临床用药提供个体化依据。