阿德福韦酯片Adefovir Dipivoxil Tablets-说明书.docx

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阿德福韦酯片Adefovir Dipivoxil Tablets适应症本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。规格10 mg/片服药与进食服药不受进食影响用法用量患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人（18・65岁）对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg,饭前或饭后口服均可。本适应症只要根据48周临床试验结果。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。治疗疗效与长期临床预后（例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬）之间关系尚不明确。患者应当定期监测乙型肝炎in in生化指标,病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。下列情况可以考虑停药症状和体征：大剂量本品（250 mg和500 mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高25-50倍）连续14天用于HIV阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。治疗:如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可能通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/min。尚未进行腹膜透析消除阿德福韦的研究。毒理研究慢性毒性:在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酉干升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量（10 mg/天）下暴露量的3-10倍。遗传毒性:在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中（有或无代谢活化），阿德福韦有致突变作用。但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达2000 mg/day无染色体断裂剂作用。阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核实验中，阿德韦无染色体断裂剂作用；在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中（经过或未经代谢活化的情况下）,阿德福韦无致突变性。生殖毒性:当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10 mg/天的23倍和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍），胚胎毒性和胎鼠畸形（全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结）发生率的增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时，未见不良影响。致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂（10 mg/天）暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。药理作用作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺昔的无环磷酸化核昔类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）:一是与自然底物脱氧腺昔三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.卬M。但对人类DNA多聚酶a和y的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18|jM和0.97口M。抗病毒活性：通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）是0.2~2.5pMo阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。耐药性:对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBVDNA的患者进行长期（96-144周）的耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6名患者的血清HBV DNA水平均出现反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出现反跳。交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M+rtM204V、rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关空变HBV的患者体内，阿德福韦也显示了抗HBV作用，其使血清HBV DNA下降的中位为4.3logl0拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtN236T变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但体内仍对拉米夫定敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtA181V变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低3倍。阿德福韦酯的耐药性会导致病毒载量的反弹，从而加重乙型肝炎，使肝功能衰退，导致肝功能失代偿,并有可能致死。对于具有拉米夫定闹药证据的患者(HL180M、rtA181T,和/或rtM2041V)或者之前有拉米夫定暴露的患者，为了降低耐药性奉贤，阿德福韦酯应与拉米夫定联合用药，而不能单独使用。对于接受阿德福韦酯单药治疗的患者,为降低耐药性的风险，如果血清HBV DNA的水平持续高于1000拷贝数/ml时，应考虑更改治疗方案。药代动力学吸收：阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品10 mg后阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10 mg后达到血药峰浓度(C<SUB>max)的中位数时间为1.75小时(范围:0.58-4.0小时)。C<SUB>max的中位数为几何平均值16.70(9.66-30.56)ng/mL,AUC<SUB>0-<SUB>oo的中位数为204.40(109.75-356.05)ng-h/mL(相应平均值见表1-3)。中国人口服本品10 mg的药代动力学参数参见表l-lo食物对口服吸收的影响：阿德福韦酯10 mg与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。分布:临床前研究表明，口服阿德韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在0.1到25 pg/mL内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率<4%0静脉给药1.0或3.0 mg/kg/天后的稳态分布容积分别为392±75和352±9 mL/kg。代谢：口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下（大于4,000倍），阿德福韦不抑制下列任何一种人类CYP450同工酶：CYP1A2、CYP2D6.CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4O根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。消除：阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯10 mg多次给药后,24小时后尿中可以回收到给药剂量的45%,血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为7.22小时（4.72-10.70小时）。根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固、可考虑中止治疗o HBeAg阴性的患者,建议长期治疗，至少达到HBeAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。肾功能损害的患者阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌醐清除率＞50 mL/min的患者不需要调整给药间期。肌酉干清除率＜50 mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表1。给药次数不能超过表中的推荐次数（见［注意事项］一肾功能）。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酊清除率低于10 mL/min的患者中进行研究。因此，尚无可参考的用药方案。30-49 2]。