新型降糖药GLP-1RA（度拉糖肽、利拉鲁肽、司美鲁肽）改善心血管和肾脏结局总结.docx

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新型降糖药GLPTRA(度拉糖肽、利拉鲁肽、司美鲁肽)改善心血管和肾脏结局总结1、GLP-1RA的临床药理特征2、GLP-1RA适用优先人群3、GLP-1RA改善心血管和肾脏结局证据4、主要GLP-1RA药物使用方法5、GLP-1RA禁忌证6、GLP-1RA常见不良反响及处理原那么7、GLPTRA特殊人群使用建议1、GLP-IRA的临床药理特征(1)人体进食后，刺激远端回结肠释放GLP-K GLP-1与胰岛B细胞特异性受体结合后，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖水平。体内天然GLP-1的半衰期仅数分钟。(2)GLP-1RA根据分子结构特点可分为两大类：第一类是基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4结构人工合成，其氨基酸序列与人GLPT同源性较低，如艾塞那肽和利司那肽；第二类是对人GLP-1进行结构修饰，保存其生物学效应，但不易被快速降解、延长半衰期，与人GLPT氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。(3)GLP-1RA能以葡萄糖浓度依赖性方式，参与机体血糖稳态调节。因此，GLPTRA单用不会导致低血糖。(4)心血管结局研究(CV0T)结果显示，与人GLP-1高度同源性的GLP-1RA具有确凿的心血管保护作用o(5)GLP-1RA具有利尿、排钠、减轻体重、降低血压和减轻血管炎症的作用。亦可抑制食物摄入量和胃排空。(6)局部GLP-1RA药物能降低主要不良心血管事件(MACE)风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展，这种有益作用主要体现在T2DM合并ASCVD患者身上，且不一定与糖化血红蛋白(HbA 1c)降低有关。GLP-1RA药理学特征药物名称药理特征利拉鲁肽生物利用度：55%血药浓度达峰时间：8〜12h血清蛋白结合率：＞98%药物清除半衰期：13h稳态分布容积：1T17L降糖作用(CVOT的结果)：使用剂量：1.8mg或最大耐受量qd基线HbAlc：8.7%HbAlc降幅:平均-0.4%(-0.45%至-0.34%)司美鲁肽生物利用度：89%血药浓度达峰时间：1〜3d血清蛋白结合率：＞99%药物清除半衰期：lw稳态分布容积：12.5L降糖作用(CV0T的结果)：使用剂量：0.5mgqw基线HbAlc：8.7%HbAlc降幅：平均-0.7%使用剂量：Imgqw基线HbAlc：8.7%HbAlc降幅：平均-1%口服司美鲁肽生物利用度：0.4%-1%血药浓度达峰时间：lh血清蛋白结合率：＞99%药物清除半衰期：lw稳态分布容积：8L降糖作用(CVOT的结果)：使用剂量：14mgqd基线HbAlc：8.2%HbAlc降幅：平均-0.7%度拉糖肽生物利用度：47%-85%血药浓度达峰时间：48h血清蛋白结合率：一药物清除半衰期：4.5~4.7d稳态分布容积：17.4~19.2L降糖作用(CVOT的结果)：使用剂量：1.5mgqw基线HbAlc：7.3%HbAlc降幅：平均-0.61%(-0.58%至-0.65%)2、GLP-1RA适用优先人群：(1)合并ASCVD的T2DM：降糖药物首选GLPTRA(利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽)(注：也可首选SGLT2i的恩格列净、卡格列净、达格列净)。(2)伴有ASCVD高危因素的T2DM：降糖药物首选GLP-1RA(度拉糖肽、利拉鲁肽、司美鲁肽)(注：也可首选SGLT2i的达格列净、卡格列净、恩格列净)。(3)CKD合并T2DM：降糖药物首选GLP-1RA(度拉糖肽、司美鲁肽、利拉鲁肽)，适用于eGFR215ml/(niin-1.73m2)者。［注：也可首选SGLT2i中的卡格列净、恩格列净、达格列净,适用于eGFR三45nli/(min•1.73耐)者；密切随访下可用于eGFRN 30ml/(min,1.73m2)者］。(4)肥胖或超重合并T2DM：降糖药物优先考虑GLP-1RA(利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽)。(注：也可优先考虑SGLT2i中的恩格列净、卡格列净、达格列净)。3、GLP-1RA改善心血管和肾脏结局证据：(1)利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽均与人GLP-1具有高度同源性，研究证明它们均有改善心血管预后的作用；而与人同源性低的利司那肽、艾塞那肽没有观察到有统计学意义的心血管保护作用。(2)对T2DM合并ASCVD患者：①LEADER研究(利拉鲁肽)显示，利拉鲁肽治疗能显著降低MACE风险(-13%),降低心血管死亡风险(-22%),同时降低全因死亡风险(T5%)o②SUSTAIN-6研究(司美鲁肽)显示，每周一次皮下注射司美鲁肽，能显著降低MACE风险(-26%),其中包括非致死性脑卒中风险的降低(-39%)o③PI0NEER6研究(口服司美鲁肽)说明，口服司美鲁肽能降低心血管死亡风险(-51%)o④REWIND研究(度拉糖肽)显示，在近70%的患者为T2DM合并ASCVD高危因素的受试患者中，度拉糖肽治疗能显著降低MACE风险(-12%),其中非致死性卒中风险显著降低(-24%)o(3)肾脏保护方面：①LEADER研究(利拉鲁肽)显示，利拉鲁肽可降低(-22%)肾脏复合终点结局风险，包括持续大量白蛋白尿、血清肌酎倍增、终末期肾脏病(ESKD)或因ESKD死亡。②SUSTAIN-6研究(司美鲁肽)提示，司美鲁肽可减少新发肾病或肾病恶化的风险。③REWIND研究(度拉糖肽)专门对肾脏结局进行了分析，在T2DM合并ASCVD或高危因素患者中，与抚慰剂相比，度拉糖肽治疗能使复合肾脏终点风险降低(-15%),其中新发大量白蛋白尿、估算肾小球滤过率(eGFR)持续下降230%的发生率均显著下降。总之，与人GLP-1高度同源的GLP-1RA治疗T2DM合并ASCVD确诊或高危患者，能显著降低心血管和肾脏临床转归终点风险，减少卒中和心肌梗死的发生，改善生存质量。利拉鲁肽还能显著降低全因死亡，延长T2DM患者的寿命。及早使用度拉糖肽，或者利拉鲁肽、司美鲁肽对T2DM合并ASCVD或危险因素的患者，能够延缓心血管疾病和肾脏疾病的进展，保护心脑血管及肾脏。4、主要GLP-1RA药物使用方法:GLP-1RA药物使用方法药物名称用法用量利拉鲁肽起始剂量:0.6mg/d剂量递增：至少1周后，应加量至l.2mg/d,最大推荐剂量为1.8mg/d使用方法：每日一次，皮下注射。注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。无需根据进餐时间给药剂量调整：肾功能异常无需调整剂量，eGFR<15ml/(min•1.73m2),不建议使用。轻、中度肝损害无需调整剂量，不推荐用于重度肝损害。

司美鲁肽起始剂量：0.25mg/周剂量递增：4周后应加量至0.5mg/周，再4周后可加至最大推荐剂量Img/周使用方法：每周一次，皮下注射。注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。建议每周在同一日给药，假设需更改时间，距上次给药应超过48ho假设漏给药，应在5d内补给药；超过5d,应放弃这次给药，等到原定下次给药时间再给药剂量调整：肾功能异常无需调整剂量。肝功能损害无需调整剂量。

口服司美鲁肽起始剂量:3mg/d剂量递增：4周后应加量至7mg/d,又4周后可加至14mg/d使用方法：每日一次，口服。第一餐餐前(与进食至少间隔半小时)吞服剂量调整：肾功能异常无需调整剂量。肝功能损害无需调整剂量。

度拉糖肽起始剂量:0.75mg/周剂量递增：据血糖情况，可加量至L5mg/周。最大推荐剂量为L 5mg/周使用方法：每周一次，皮下注射。注射部位可选择腹部、大腿或上臂。无需根据进餐时间给药。建议每周在同一日给药，假设需更改时间，距上次给药应超过72h。假设漏给药，如距下次给药至少为72h,应尽快补给药；如距下次给药少于72h,应放弃这次给药，等到原定下次给药时间再给药剂量调整：肾功能异常无需调整剂量，eGFR<15ml/(min•1.73m2),不建议使用。肝功能损害无需调整剂量，但使用经验有限。

5、GLPTRA禁忌证：(1)甲状腺髓样癌(MTC)病史或家族史患者；(2)2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN2)患者。6、GLPTRA常见不良反响及处理原那么：(1)胃肠道反响：较常见。呈剂量依赖性，可随治疗时间延长而减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量。(2)GLP-1RA有延缓胃排空的作用，可能加重严重胃肠道疾病,如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适，因而在此类患者中应慎用。(3)临床应用中有报告急性胰腺炎的发生。故出于平安性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物。7、GLP-1RA特殊人群使用建议：(1)轻度肾功能不全患者无需调整GLP-1RA药物剂量。(2)eGFR<15ml/(min•1.73m2)患者不建议使用GLP-1RA；司美鲁肽不受肾功能影响，且无需调整剂量。(3)轻中度肝功能异常GLPTRA可使用，无需调整剂量。(4)妊娠期、哺乳期女性及未成年人，由于缺乏平安性数据，GLP-1RA不适用。缩写：GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病eGFR：估算肾小球滤过率T2DM：2型糖尿病CKD：慢性肾脏疾病ESKD：终末期肾脏病MACE：主要不良心血管事件HbAlc：糖化血红蛋白SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂参考文献：改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议2020.