中医药抑制肿瘤血管生成抗肿瘤转移的可行性探讨_医学论文【摘要】抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径之一，以肿瘤血管形成为靶点的血管生成抑制剂研究已成为当前肿瘤基础理论和临床研究的热点。本文以传统中医药理论为基础，探讨了中医药抗肿瘤血管生成抗肿瘤转移的可行性及目前中药抗肿瘤血管生成的研究进展。认为从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成和阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移、改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。【关键词】中医学;抗肿瘤药;血管生成抑制剂;肿瘤转移转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，是导致临床治疗失败、影响肿瘤患者长期生存的主要因素。如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。近年来研究表明，新生血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件之一。断绝或减少肿瘤血管供应，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径，寻找新的高效低毒血管生成抑制剂已成为当前抗肿瘤转移药物研究的热点课题。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久历史，充分发挥中医药在肿瘤研究治疗中的特色和优势，以传统中医药理论为指导，并与现代最前沿的医学理论和研究成果相结合，从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成、阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。1“伏邪”和“余毒”是肿瘤术后转移及其血管生成的前提尽管目前作为绝大多数肿瘤患者首选治疗手段的外科手术，使一部分早期肿瘤患者获得了良好的疗效，相当一部分晚期患者仍免不了术后复发甚至广泛转移。其原因可能在于某些肿瘤的非特异性生物学行为，早期即发生了肿瘤细胞的转移而尚无临床表现，手术虽切除了原发病灶，减轻了肿瘤负荷，但仍存在肉眼和各种检测手段不能发现的亚临床病灶或微转移灶；或者是外科治疗手段促进了肿瘤复发和转移过程而使其术后很快出现复发转移征象。根据O’Reilly提出的新的癌灶转移假说，原发灶可产生相互拮抗的两种因子即刺激和抑制血管生成因子，原发灶刺激因子的量大于抑制因子，原发灶生长迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子长，以致抑制因子到达转移灶的量大于刺激因子，从而抑制转移灶的生长。原发灶被切除后，转移灶血管生成抑制因子的来源消失，引发促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高从而加速微小转移灶的生长［1］。O’Reilly等从移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分离到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及临床上经常发现肿瘤术后易复发和转移等病情恶化的现象有力地支持了这一假说。另外手术及其他创伤性检查的挤压、出血也易导致瘤细胞脱落，进入血管和淋巴管引起肿瘤复发和转移。肿瘤术后的化疗、放疗、生物治疗虽能一定程度地杀灭残留癌细胞，但仍未能阻止肿瘤的浸润和转移。肿瘤微血管持续性生成和免疫监视功能低下使残留癌细胞成为复发转移的根源，符合中医“伏邪”、“余毒”致病学说。肿瘤经手术、放化疗后，邪气虽渐消，但仍有癌毒蛰伏体内，成为“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虚鸱张而余薪复燃，四行旁窜。正如《瘟疫论》中所述：“若无故复发者，以伏邪未尽。”蛰伏之残余毒邪滞留体内，与人体正气相争，再因多种因素如外感六淫、七情内伤、过劳（包括劳神、体劳、房劳过度）以及治疗时攻伐太过等，可进一步加重正气亏虚而致残余癌毒乘虚而进，入络伤血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互结，侵蚀脉道，导致癌症的复发与转移。由此可见，癌毒蛰伏之余毒未消，伏邪未尽乃为癌症复发与转移的前提。2“络病”理论与肿瘤血管生成肿瘤血管生成是肿瘤转移的主要机制之一，属于祖国医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”正常情况下，络脉系统作为沟通机体内外、维持阴阳平衡和保障脏腑气血灌注的功能性网络，也是协调机体内外环境统一，维持机体内稳态的重要结构，对于维持人体正常生命活动具有十分重要的意义。但在各种病理状态下，如肿瘤患者血管生长因子的调控机制失常，肿瘤血管生成过程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌减少，血管生成的正负调节因子失衡，这一功能性网络系统的结构、分布和功能会发生明显变化，表现为络体迂曲、扩张，络脉分布异常，造成局部经络气血津液疏布灌注失常，发为其络属的脏腑、组织、器官结构和功能异常等一系列以络脉阻滞为特征的疾病。这与肿瘤患者病灶局部病态微循环的建立极为相似。因此，肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。其病机始动因素为正气本虚，癌毒内蕴，日久则正不胜邪，引起脏腑、阴阳、气血功能失调，机体内稳态结构破坏。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。由于癌瘤局部络脉结构、分布、功能异常，使得癌邪易于侵入脉络，癌邪入络客脉，影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅，渗灌失常，导致癌毒、瘀血滞络，引起络中不同程度的气滞、血瘀或津凝等病理变化，日久延虚，虚气留滞、血瘀津凝等互相影响，互结互病，积久蕴毒，毒损脉络，瘀毒横逆旁窜，败坏脏腑，损伤形体。此演变过程充分体现了虚滞、痰瘀、毒损脉络这一基本病理变化，为病邪渐次深入、正虚邪实、病势胶着的一种病理状态，并由此导致癌变经久难愈，渐成痼疾。3中医药抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤转移的可行性肿瘤转移及血管形成过程是由多基因突变及促血管生成因子和抗血管生成因子正负调节失衡所引起的多因素复杂的病理改变。针对这种多因素、多环节即多靶点的特点，手术、放疗、化疗等以直接对抗杀灭或补充杀灭的治疗方式虽对某一病理环节发挥控制作用，改善相关症状，但由于这种单靶点直接对抗疗法未能从根本上改变各因素、各环节相互因果的病理过程，所以难以真正控制肿瘤的复发和转移。中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称［2］，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。4中药抗肿瘤血管生成研究进展中药抗血管生成的研究已成为当前中药研究的热点，通过抗血管生成治疗肿瘤的研究尤为突出。近年来，大量的临床及实验研究发现，许多中药及复方具有抗肿瘤转移和抗血管生成的作用。4.1单味中药及中药单体研究范跃祖等［3］通过建立荷瘤裸鼠胆囊癌模型和胆囊癌GBCSD细胞模型，分别进行血管生成随机干预实验，观测荷瘤大小、凋亡率、瘤周血管形态和微血管密度、VEGF、血管生成素2（angiopoietin2,Ang2）和血管抑制因子凝血酶敏感蛋白（thrombinsensitive protein,TSP）以及金属蛋白酶2组织抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2,TIMP2）等指标的表达情况，籍而探讨去甲斑蝥素（norcantharidin,NCTD）对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制。结果显示NCTD可有效抑制和破坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而抑制胆囊癌细胞的增殖与生长。其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡，直接破坏血管内皮细胞，改变血管内皮细胞增殖细胞核抗原/凋亡比，下调血管生成因子VEGF、Ang2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关。张妮娜等［4］对常用抗肿瘤中药半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制进行了研究，结果发现，半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成，其机制可能与阻断内皮细胞迁移、下调VEGF蛋白表达有关。Wang等［5］也发现半枝莲提取物能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜中的血管生成，但对其机制未作进一步的详细研究。白藜芦醇（resveratrol,Res），化学名为芪三酚（3，4，5trihydroxystibene），分子式Cl4Hl2O3，分子量228.25，属于非黄酮类多酚化合物，近年来对其抗血管生成的研究较多。何振辉等［6］观察了Res、半边旗二萜类化合物5F对活体血管生成的影响，结果Res和5F均可抑制活体血管生成，对肿瘤和其他病理情况下的抗血管生成治疗可能具有重要应用价值。新近的研究还表明Res和5F可抑制人脐静脉内皮细胞增殖，对内皮细胞的迁移也有影响。Res和5F均能下调VEGF受体2的表达，后者在血管生成中起重要作用［7］，这可能是此两种药物抑制肿瘤转移血管生成的原因。颜大海等［8］用鸡胚法对43个抗癌方剂中出现频率最高的13味中药进行抗血管生成初筛，结果发现莪术、郁金有抗血管生成作用。有研究发现昆布多糖硫酸酯能够抑制内皮细胞管状结构形成和鸡胚绒毛尿囊膜的血管形成，并具有抗RIF1肿瘤细胞生长的活性，是碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）附着和bFGF依赖性细胞增殖的抑制剂［9］。王志玲等［10］报道大量流行病学研究表明饮茶能降低患胃肠肿瘤、食管癌和肺癌等肿瘤的危险性，并抑制血管生成。蟾蜍灵是蟾酥成分中的蟾毒配基之一，蟾蜍灵不但能诱导肿瘤细胞凋亡，对血管生成也具有抑制作用［11］。人参皂苷Rg3抗肿瘤转移及抗血管生成的研究表明，人参皂苷Rg3对体内外多种肿瘤细胞的浸润和转移具有较强的抑制作用，对高转移性小鼠黑素瘤细胞B16 FE17肺转移及BALB/c小鼠结肠癌细胞26N3.1肺转移具有抑制作用，其抗肿瘤转移作用与抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗新生血管形成活性有关［12，13］。另有研究表明，Rg3对Lewis肺癌的生长有明显抑制作用，抑瘤率随用药剂量的增加而加强，并对肿瘤诱导的新生血管形成同样有明显的抑制作用，作用机制是通过抑制bFGF产生而发挥抗新生血管作用［14］。潘子民等［15］研究证明人参皂苷Rg3体内具有抗卵巢癌血管生成作用，其作用机制是通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量，阻滞肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长和转移。康莱特注射液（Kanglaite Injection,KLT）系从中药薏苡仁中提取的抗癌活性物质，研究发现KLT能明显抑制新生血管生成，加快肿瘤血管进入衰退期，抑制作用明显优于维生素E［16］；姜晓玲等［17］研究亦表明抑制血管生成是其抗肿瘤的途径之一。高勇等［18］用从雷公藤中提取的单体成分红素研究其抗血管生成活性，结果发现0.1μg/ml的红素能完全抑制由肿瘤细胞培养液刺激的人脐静脉内皮细胞小管形成能力，0.01μg/ml的红素可显著抑制内皮细胞生长。陈世壮等［19］用血管内皮细胞株进行了类似实验，同样得到了红素具有抗血管生成作用的结论。莪术提取物榄香烯乳注射液对多种肿瘤有抑制作用，同时也具有免疫调节、逆转耐药及抗肿瘤血管生成等多种作用。4.2中药复方研究常用抗癌方剂鳖甲煎丸的抗肿瘤作用机制研究也不少，陈达理等［20］通过实验发现鳖甲煎丸可以显著降低荷瘤小鼠肿瘤的微血管计数，这说明鳖甲煎丸可通过抑制荷瘤小鼠肿瘤的血管生成来达到抑瘤作用的，鳖甲煎丸抑制肿瘤血管生成可能是通过抑制肿瘤VEGF来实现的。参麦注射液是由人参和麦冬两味药组成，具有益气养阴之功效。刘鲁明等［21］实验研究表明不同剂量的参麦注射液对荷瘤小鼠体内肿瘤细胞的增殖均有抑制作用，抑瘤率随药物浓度增加而提高；荷瘤小鼠化疗后生存期观察表明，给予参麦注射液，荷瘤小鼠生存期明显延长。尹丽慧等［22］观察了参麦注射液对牛内皮细胞的增殖抑制作用，结果发现其能直接作用于牛内皮细胞，并显著抑制其增殖，抑制作用随药物剂量的增大而增强，而参麦注射液对其他非内皮起源的细胞和肿瘤细胞增殖的直接抑制效果不明显。参麦注射液还具有显著抑制肿瘤细胞条件培养液促进内皮细胞增殖作用。研究结果表明，参麦注射液是一种特异性内皮细胞生长抑制剂，具有抑制血管生成作用，抗血管生成是其抗肿瘤的作用机制之一。这些研究表明，多种中药可通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤和抗肿瘤转移作用。目前研究大多处于体外研究阶段，过渡到临床还有很长一段路要走。肿瘤转移之血管生成机制复杂，目前对其过程、机制及其抗肿瘤血管生成研究尚在探索阶段。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久的历史，充分发挥我国独有的防癌治癌特色，并运用现代医学研究成果，从血管生成角度来探讨中药抗肿瘤和抗肿瘤转移作用，并从中药中筛选抗肿瘤和抗肿瘤转移的药物具有一定可行性。【参考文献】1 O’Reilly MS,Holmgren L,Shing OY,et al.Angiostatin,a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastasis by Leweis lung cancer.Cell.1994,79:315320.2 Zhou J.Composite recipe of Chinese medicines,the natural combination of chemicals,and mechanism of multitarget action.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi.1998:18(2):67.Chinese.周俊.中药复方——天然组合化学库与多靶作用机理.中国中西医结合杂志.1998;18(2):67.3 Fan YZ,Chen CQ,Zhao ZM,et al.Effects of norcantharidin on angiogenesis of human gallbladder carcinoma and its antiangiogenic mechanisms.Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2006;86(10):693699.Chinese with abstract in English.范跃祖,陈春球,赵泽明,等.去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血管生成的作用及机制研究.中华医学杂志.2006;86(10):693699.4 Zhang NN,Bu P,Zhu HH,et al.Inhibitory effects of Scutellaria barbatae D.Don on tumor angiogenesis and its mechanism.Ai Zheng.2005;24(12):14591463.Chinese with abstract in English.张妮娜,卜平,朱海杭,等.半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制研究.癌症.2005;24(12):14591463.5 Wang S,Zheng Z,Weng Y,et al.Angiogenesis and antiangiogenesis activity of Chinese medicinal herbal extracts.Life Sci.2004;74(20):24672478.6 He ZH,He TP,Mo LE,et al.Effect of resveratrol and the diterperoid compound 5F isolated from Pteris semipinnata L on angiogenesis in vivo.Shi Yong Yi Ji Za Zhi.2006;13(1):13.Chinese with abstract in English.何振辉,何太平,莫丽儿,等.白藜芦醇与半边旗二萜类化合物5F对活体血管生成的影响.实用医技杂志.2006;13(1):13.7 Brekken RA,Overholser JP,Stastny VA,et al.Selective inhibition of vascular endothelial growth factor(VEGF)receptor 2(KDR／Flk1)activity by a monoclonal antiVEGF antibody blocks tumor growth in mice．Cancer Res.2000;60(18):51175124.8 Yan DH,Zu SL,Fu BZ.Screening of antiangiogenesis Chinese medicine by chicken embryo.Heilongjiang Yi Yao.1998;11(2):94.Chinese.颜大海,朱树林,付宝忠.鸡胚法筛选具有血管生成抑制作用中药.黑龙江医药.1998;11(2):94.9 Xu ZP,Li FC,Wang HR.Functions of laminarin sulphate in antiangiogenesis and antitumor.Zhong Cao Yao.1999;30(7):551553.Chinese.徐中平,李福川,王海仁.昆布多糖硫酸酯的抑制血管生成和抗肿瘤作用.中草药.1999;30(7):551553.10 Wang ZL.Drinking tea inhibits angiogenesis.Guo Wai Yi Xue Wei Sheng Xue Fen Ce.2000;27(3):190.Chinese.王志玲.饮茶抑制血管生成.国外医学卫生学分册.2000;27(3):190.11 Xu RC,Chen XY,Chen L,et al.Mechanism research progress of bufalin in anticancer.Guo Wai Yi Xue Zhong Liu Xue Fen Ce.2000;27(4):202204.Chinese.徐瑞成,陈小义,陈莉,等.Bufalin抗癌机制研究进展.国外医学肿瘤学分册.2000;27(4):202204.12 Shinkai K,Akedo H,Mukai M.Inhibition of in vitro tumor cell invasion by ginsenoside Rg3.Jpn J Cancer Res.1996:87(4):357362.13 Mochizuki M,Yung CY,Kaori M.Inhibition effect of tumor metastasis in mice by saponins,ginsenosideRb2,20(R)and 20(S)insenosideRg3,of red ginseng.Biol Pharm Bull.1995;18(9):11971202.14 Gao Y,Wang JJ,Xu Q,et al.Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 on tumor neoangiogenesis.Di Er Jun Yi Da Xue Xue Bao.2001;22(1):40.Chinese with abstract in English.高勇,王杰军,许青,等.人参皂苷Rg3抑制肿瘤新生血管形成的研究.第二军医大学学报.2001;22(1):40.15 Pan ZM,Ye DF,Xie X,et al.Antiangiogenesis of ginsenoside Rg3 in severe combined immunodeficient mice with human ovarian carcinoma.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.2002;37(4):227230.Chinese with abstract in English.潘子民,叶大风,谢幸,等.人参皂苷Rg3对荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷鼠的抗肿瘤血管生成作用的研究.中华妇产科杂志.2002;37(4):227230.16 Li DP.Mechanism research progress of Kanglaite Injection in anticancer.Zhong Yao Xin Yao Yu Lin Chuang Yao Li.2001;12(2):122124.Chinese.李大鹏.康莱特注射液抗癌作用机理研究进展.中药新药与临床药理.2001;12(2):122124.17 Jiang XL,Zhang L,Xu ZY,et al.The influence of Semen Coicis Injection on angiogenesis.Zhongliu,2000,20(4):313314.Chinese.姜晓玲,张良,徐卓玉,等.薏苡仁注射液对血管生成的影响.肿瘤.2000;20(4):313314.18 Gao Y,Wang JJ,Mei CL,et al.Experimental research of tripterine in inhibiting angiogenesis.Zhong Liu.1998;18(4):280281.Chinese.高勇,王杰军,梅长林,等.红素抑制血管生长的实验研究.肿瘤.1998;18(4):280281.19 Chen SZ,Ji L,Wang YP,et al.Damaging effect on rat liver endothelial cells of tripterine in vitro.Qian Wei Yi Yao Za Zhi.1999;16(6):337339.Chinese.陈世壮,计磊,王玉萍,等.红素对大鼠肝脏内皮细胞的体外杀伤作用.前卫医药杂志.1999;16(6):337339.20 Chen DL,Zhang XH.Experimental study on antiangiogenesis in tumor of Biejiajie Pills.Zhejiang Zhong Yi Za Zhi.2004;39(12):535537.Chinese.陈达理,张绪慧.鳖甲煎丸抗肿瘤血管生成的实验研究.浙江中医杂志.2004;39(12):535537.21 Liu LM,Lin SY.Experimental and clinical study on attenuated synergies of chemical medicine by Shenmai Injection.Zhongguo Zhong Liu.1993;2(9):22.Chinese.刘鲁明,林胜友.参麦注射液对恶性肿瘤化学药物治疗增效减毒作用的临床和实验研究.中国肿瘤.1993;2(9):22.22 Yin LH,Gao CX,Ding ZS,et al.An experimental study on the inhibiting effect of Shenmai Injection on endothelial cell proliferation.Zhejiang Zhong Yi Xue Yuan Xue Bao.2002;26(2):4850.Chinese with abstract in English.
