B型利钠肽与心血管疾病研究进展_临床医学论文【关键词】B型利钠肽利钠肽是一类具有扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，抑制交感活性，促进尿钠排泄、减少水钠潴留等作用的心血管肽类激素。B型利钠肽亦称脑钠肽(BNP)，是利钠肽家族成员之一，自1988年发现至今，在心血管病的诊治方面的应用越来越广泛。1利钠肽的历史自20世纪50年代中期，已有实验证实心脏是一个内分泌器官。1984年心房肽(ANP)的结构被证实后，1988年Sudoh等［1］从猪脑中分离出一种与ANP结构类似的，并能引起促尿钠排泄和利尿反应的化合物，故称之为脑钠肽(BNP)，但其主要由心室合成，1990年Sudoh等［2］又在猪脑中发现了利钠肽的第三个家族成员，称之为C型利钠肽(CNP)。CNP在结构上有别于ANP和BNP，而且CNP的表达范围更广，不仅在心脏中，而且在中枢神经系统和血管、组织中。2 BNP的合成、释放和生理功能ANP、BNP都是作为氨基酸前体蛋白合成，并且经过细胞间变体成为激素前体。ANP前体(pro-ANP)经排序变成心房贮存颗粒，并裂解成含98个氨基酸的N端片断(N-terminal ANP)和28个氨基酸的活性激素ANP释放入循环中。ANP的分泌受心房贮存颗粒水平的调节，而BNP的调节发生于基因表达的过程中。BNP呈“爆发式”合成，并且以76氨基酸的N端片断(N-terminal BNP)和32氨基酸的活性激素BNP形成不断从心室肌释放。与ANP相反，予以一种合适的刺激，BNP的基因表达可以快速地增加［3］。尽管BNP与ANP一起贮存于心房颗粒中，但BNP从心房组织中释放的量很少，其浓度与左室压力与容量指数有关，而ANP与左房的压力有关。BNP与ANP的释放存在一定的重叠，在急性心肌梗死和左室功能衰竭的患者中，ANP也可以从心房、心室组织中大量释放。利钠肽除了受心肌的伸展调节外，还受心动过速、肾上腺素、甲状腺素、血管活性肽如内皮素-1、血管紧张素-Ⅱ等均可引起利钠肽合成增加，而且这些影响因素可独立于血流动力学的影响。BNP可作用于肾脏、血管、心脏及交感神经(SNS)、RAAS，具有增加肾小球滤过率(GFR)，抑制钠的重吸收而引起促尿钠排泄及利尿作用；降低血管张力；防止血管平滑肌增生和心肌纤维化；抑制血管内皮组织因子和纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)的表达；在SNS/RAAS中可增强迷走神经张力，降低交感活性，减少肾素及醛固酮的合成、释放。通过上述作用可引起血管扩张、降低血压及心室的前负荷［4］。3 BNP测定及意义近年来BNP作为一种有价值的临床生化标志物，可以为心血管病患者提供诊断、预后判断及治疗疗效评价，并引起广泛关注和重视。BNP和N-BNP最适合可疑心力衰竭患者的诊断，目前测定BNP的方法有放射免疫法(RIAS)或不全放射免疫法(IMRA)和荧光免疫法。参考值：0.5～30pg/ml(0.15～8.7pmol/L)。快速荧光免疫法测定55岁以上心力衰竭患者BNP浓度为80pg/ml。快速荧光免疫法是目前广泛采用的一种床边监测全血BNP的方法，可使用Biosite诊断仪在患者床边操作，其操作简便，15min即可得到结果，与放免法测定结果相关性良好［5］。通常血浆BNP浓度随年龄增加而略有升高，且女性高于男性［6］。4 BNP与心力衰竭心力衰竭患者的血浆BNP浓度明显高于心动正常者。目前判定心衰的临床检查常依据体检、X线胸片及超声心动图甚至放射性核素检查测定左室射血分数(LVEF)。这些传统的诊断方式往往需要一定时间和经济花费，也为快速有效的治疗带来了一定困难。近年BNP已被临床广泛用于呼吸困难的鉴别诊断、心衰的诊断、预后判断及治疗疗效评价。Morrison等［7］对321例因呼吸困难就诊于急诊室的患者进行快速BNP检测，发现BNP在因心衰与肺部疾病所致呼吸困难两组有显著差异［(758.5±798)pg/ml vs(61±90)pg/ml,P<0.0001］。Villacorta等［8］观察同样原因就诊的70例患者结果同样差异有显著性［(990±550)pg/ml vs(80±67)pg/ml,P<0.0001］。若以200pg/ml血浆BNP浓度为界值，则敏感性100%，特异性97.1%，阳性、阴性预测值分别为97.3%、100%。Maisel等［9］进行的多中心试验显示：BNP浓度与心衰患者NYHA等级具有高度相关性，而且BNP与血流动力学指标如左室舒张末压(LVEDP)、肺楔压(PCWP)有关。在失代偿性心衰患者最高，已有左室功能障碍而无急性发作者中度升高，而无心衰或左心功能不全者最低。以100μg/L为界值诊断心衰的敏感性为90%，特异性为76%，具有83%的准确性；而以50μg/L为界值具有更好的排除作用，其阴性预测值为96%。目前对于舒张性心功能不全仍没有统一的诊断标准，已有研究证实BNP浓度在舒张性心功能不全相关疾病如主动脉狭窄、肥厚性心肌病、限制性心肌病中持续升高，如合并收缩性心功能不全则升高更明显。因此，应用BNP诊断舒张性心功能不全的准确性取决于收缩功能。Lubien等［10］通过心脏超声将294例左室收缩功能正常者分为舒张正常、舒张异常、限制性充盈，结果显示舒张正常(n=175)：(37±3)pg/ml；舒张异常(n=119):(286±31)pg/ml；而对于限制性充盈者BNP最高：(408±66)pg/ml。其认为以BNP 62pg/ml作为界值诊断舒张性心功不全的敏感性、特异性分别为85%、83%。Maisel等［5］报道以BNP 75pg/ml为界值诊断左室舒张功能不全的敏感性、特异性分别为98%、86%。由于BNP是一种神经激素且半衰期较短(18～22min)，亦可通过监测其浓度进行疗效判定及预后评价。以监测BNP浓度为指导的心衰治疗较传统的经验治疗相比可明显减少心血管事件的发生［11］。Tsutamoto等［12］认为NYHA心功能分级、PCWP、LVEF、BNP、ANP等均是慢性充血性心衰(CHF)患者死亡的独立危险因素，Kaplan-Meier生存分析显示，BNP浓度每增加10pg/ml，2年随访期内心脏性死亡率增加3%。张书富等［13］对70例心衰患者(NYHAⅢ级37例，Ⅳ级33例)进行BNP测定，分析治疗前后BNP水平变化与发生临床终点(心源性死亡、30天再住院事件)的关系，发现23例发生临床终点者(因心衰恶化死亡6例，再住院17例)BNP入院时水平高于未发生者［(1516±872)pg/ml vs(1037±654)pg/ml，P<0.01］，在住院期间BNP升高组低于降低组发生临床终点率(68.2%vs 16.7%,P<0.005)。Berger等［14］对452例LVEF≤35%的CHF患者随访3年发现与ANP、内皮素相比，BNP是猝死(SD)的独立预测因素，BNP<130pg/ml组SD为1%；而BNP>130pg/ml组SD为19%(P=0.0001)。5 BNP与心肌梗死Uusimaa等［15］发现BNP在急性心肌梗死(AMI)第2天最高，BNP水平与梗死面积、梗死部位、LVEF相关，其中BNP还与责任血管受累程度相关。并且还发现BNP水平与MI后6个月LVEF相关性最好，提示MI后BNP是预测左室功能不全的最好标志物。现已有文献认为BNP在AMI中呈双峰分泌，即16～20h达到高峰，然后开始降低，在2天内维持稳定，第3天再次升高，至第4天达到高峰，合并心衰表现者峰值更高，其原因可能由于AMI后梗死区域的扩张使室壁张力上升，BNP的分泌与BNP mRNA的表达主要集中在梗死与非梗死交界区，此处室壁机械张力最大［16］。AMI患者预后还与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性有关，ACE DD型与ID/Ⅱ型相比，在AMI后96h具有更高的BNP、N-BNP水平，多因素分析表明ACE基因型是MI后死亡独立的预测因素，如DD型合并更低的EF或更高的BNP水平，则死亡率更高［17］。6 BNP与高血压肥胖往往伴有高血压或是高血压的易患因素，肥胖与高血压的相关机制目前仍不清楚，但钠潴留和交感神经张力过高可能是致高血压的关键因素。由于利钠肽是钠平衡及神经激素活性的重要调节因素，因此在高血压发生机制中具有重要的调节作用。Wang等［18］研究了3389例无心衰的Framingham入选者，按体重指数(BMI)分组，结果显示BNP随BMI升高显著降低(P<0.001)，即肥胖者BNP水平更低，提示这组人群利钠肽反应受损，他们具有高血压及高血压相关疾病的易患性。Mottram等研究了72例高血压患者(EF≥50%)，经超声证实单纯性左室舒张功能障碍(n=38)较舒张功能正常者(n=34)BNP升高(P=0.004),但79%舒张功能障碍患者BNP正常。近来Wei等［19］在高血压合并左室舒张功能障碍者，BNP水平与收缩压、LVMI、E/A峰比值相关，以BNP>40pg/ml为界值，其敏感性、特异性分别为79%、92%。左室肥厚是高血压最重要的并发症，也是心血管事件的独立危险因素。在高血压病的进程中，左室肥厚包括向心性、离心性肥厚等，心脏几何形状的改变反映了心肌重塑的过程。已有大量证据表明内源性神经体液系统在心肌重塑过程中起着重要作用，促进心力衰竭的发展。BNP与高血压左室肥厚具有一定相关性，对于高血压合并左室肥厚的患者，BNP水平是升高的。Toshio等［20］研究表明BNP水平在高血压患者中较正常血压者有增高趋势，但无统计学意义。在同样血压和左室重量指数(LVMI)情况下，BNP水平和BNP/ANP比值在心室呈向心性肥厚者具有特异性增高。Nakamura等［21］对1112例行健康体检的自愿者进行BNP测定，经心脏超声证实有明显左室肥厚(LVH)者较非LVH者BNP升高(P<0.05)。但BNP达到区别两者的敏感性、特异性均低，分别为50%、69%，因此认为BNP不能作为高血压患者左室肥厚的筛选。Almeida等［22］将232例高血压患者通过心脏超声将左室形态分成不同构型，BNP水平在不同左室几何形态改变组明显不同，LVH组高于非LVH组(P=0.003)，但BNP并不能较好地区别是否出现左室肥厚。7 BNP与心律失常心衰患者中恶性心律失常的发生率增加而造成心脏性猝死增加。在冠状动脉疾病(CAD)和扩张型心肌病(DCM)猝死患者中BNP水平明显升高，通过多变量回归分析发现BNP(结合EF值)是猝死的独立预测因素［23］，可能BNP有致心律失常作用如减慢传导、延长不应期、诱发后除极等，并认为BNP有希望作为一项敏感而简便的生化指标用于筛选CHF患者中有高危猝死的人群作为ICD治疗的对象。已证实，在心功能正常的阵发性和持续性房颤者BNP升高，经过治疗心脏转复窦性节律后24h的BNP水平明显降低，说明房颤时BNP的分泌主要来自心房［24］。Shin等［25］测定34例房颤患者经电转复前、转复后即刻及11天后的N-BNP水平，患者基线水平高于正常对照组(1086pg/ml vs 66.9pg/ml P<0.001)，保持窦律者平均随访11天，N-BNP从基线水平1071pg/ml降至300pg/ml(P<0.001)，相反，房颤复发者N-BNP维持基线水平甚至增高。近年来还有研究认为BNP可作为房颤的预测因子，行电复律前高BNP水平和低ANP水平是房颤复发的独立预测因素，ANP/BNP<0.44可以准确地预测房颤的复发；对于行VVI起搏治疗的病窦综合征患者，BNP水平可预测房颤的发生，不同的起搏治疗模式下BNP水平不同，以生理性起搏模式AAI(R)最低而VVI模式最高。8 BNP与心血管事件及死亡的危险Thomas等［26］前瞻性地观察3346例无心衰者，用风险比例回归模型分析血浆BNP和N-BNP水平与总死亡率、首次重大心血管事件、心衰、房颤、脑卒中或TIA、冠心病的关系显示，随访5.2年，119例死亡，79例发生首次MI，标化心血管危险因子后logBNP每升高1SD，死亡危险增高27%(P=0.009)，首次MI的危险增加28%(P=0.03),心衰危险增加77%(P<0.001)，房颤危险增加66%，脑卒中或TIA危险增加53%(P=0.002)。BNP与冠心病危险无关联。BNP水平高于80百分位(男性26.0pg/ml,女性23.3pg/ml)者多变量标化死亡危险比例为1.62(P=0.02)，首次MI1.76(P=0.03)，房颤1.91(P=0.02)，脑卒中或TIA 1.99(P=0.02)，心衰3.07(P=0.002)。在标化了传统的心血管危险因子后，BNP水平预告死亡及多种心血管事件低于目前诊断心衰的阈值水平。总之，BNP作为一种新的临床生化标志物已经日益受到重视，检测方法简单、方便、快捷，使其得以广泛的临床应用。通过对左心功能不全的患者进行快速诊断，预后评价，提高了临床诊断的准确性，也为医务工作者提供了一种新的、有效的诊断手段。低水平的BNP可以准确排除失代偿的心衰，高的BNP水平则提示心衰加重、预后不良，而且在治疗中监测BNP浓度也为临床治疗提供了一定的指导。但是，目前BNP对于各种心血管疾病的诊断仍没有明确的界值，如对于舒张性心功不全、右心衰竭、老龄患者合并肾功能不全等，还需要个体化评价。对于慢性心衰的左室重塑、血管活性肽与BNP的关系和影响还需进一步实验研究。［参考文献］1 Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al.A new natriuretic peptide in porcine brain.Nature,1988,332:78-81.2 Sudoh T,Minamino N,Kangawa K,et al.C-type natriuretic peptide(CNP):a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain.Biochem Biophys Res,1990,168:863-70.3 Hama N,Itoh H,Shirakami G,et al.Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in expression acute myocardial infarction.Circulation,1995,92:1558-64.4 Tonolo G,Richards AM,Manunta P,et al.Low-dose infusion of atrial natriuretic factors in mild essential hypertension.Circulation,1989,80:893-902.5 Maisel AS,Koon J,Krishnaswamy 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