E钙粘蛋白在胃癌浸润、转移中的作用医学论文.doc

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E_钙粘蛋白在胃癌浸润、转移中的作用_医学论文作者：孙淑明，卢晓峰，吴丽娥，林小红，林豪雨【摘要】目的：研究E_钙粘蛋白(E_cad在胃癌中的表达，并探讨它在胃癌浸润、转移中的作用。方法：应用免疫组化检测36例胃癌标本中肿瘤组织及癌旁组织中E_cad的表达，并进行回顾性随访。结果：E_cad在胃癌组织中的阳性表达率(72.2%显著低于癌旁组织(91.7%(P<0.05。E_cad的阳性表达与胃癌分化程度相关(P<0.05。结论：E_cad的异常表达在胃癌的发生中起着重要作用，参与了胃癌的浸润、转移过程；E_cad可能是预测胃癌患者临床预后的有用标志物。【关键词】胃癌；E_钙粘蛋白；浸润；转移［Abstract］Objective：To investigate the expression of eptithelial cadherin(E_cadin gastric carcinoma，and to study its effect in invasion and metastasis of gastric carcinoma.Methods：The immunohistochemistry was used to detect the expression of E_cad in 36 patients with gastric carcinoma.Results：The positive expression rate of E_cad(72.2%in gastric carcinoma was lower than that in paracarcinoma mucosa(91.7%(P<0.05.There was a significant correlation between the positive expression and differentiation degree of E_cad(P<0.05.Conclusion：The abnormal expression of E_cad plays an important role in the development of gastric carcinoma，and is involved in invasion and metastasis of gastric carcinoma.E_cad may be the useful marker to predict the clinical prognosis of patients with gastric carcinoma.［Key Words］gastric carcinoma，eptithelial cadherin，invasion，metastasis胃癌是消化道最常见的肿瘤，淋巴结转移是胃癌扩散的主要途径，并且淋巴结转移程度是影响胃癌患者预后的最主要因素之一。研究发现，在癌浸润和转移过程中，有很多步骤与癌细胞粘附性改变密切相关。E_钙粘蛋白(E_cad是一种介导同种细胞互相粘附的钙依赖性跨膜糖蛋白，是介导上皮细胞间粘附的最主要分子。E_cad已被认为在上皮源性恶性肿瘤的转移过程中起重要作用［1］。本研究利用免疫组化探讨E_cad在胃癌浸润、转移中的表达及作用。1资料与方法1.1一般资料选取2004_01—2006_12汕头大学医学院第一附属医院有完整原发性胃癌手术切除标本的存档蜡块36例(男性32例，女性4例。年龄44～81岁，平均60.2岁。全部患者术前均未接受放、化疗，并进行随访。病理组织分型：标本经病理证实为腺癌，其中低分化腺癌11例，高、中分化25例。采用国际抗癌联盟1987年公布的胃癌TNM分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例。其中有、无脉管侵犯分别为6和30例。有、无淋巴结转移分别为24和12例。1.2检测方法手术标本常规福尔马林固定，24h内取材，石蜡包埋，连续切片(厚4μm，苏木精_伊红染色。E_cad免疫组化染色。本实验采用链霉素_生物素(S_P免疫组化技术，鼠抗人E_cad单克隆抗体：美国Maxim Biotech公司生产，购自福州迈新生物技术有限公司，按说明书操作。用已知的乳腺癌阳性片作阳性对照，同时用PBS替代一抗作阴性对照。根据细胞膜或胞浆的染色程度及染色细胞百分率进行判定：细胞膜或胞浆中有棕黄色颗粒沉着为阳性。基本不着色或着色细胞占计数细胞<5%为“_”，着色淡或着色细胞占5%～25%为“+”，着色深或着色细胞占26%～50%为“++”，着色细胞计数>50%为“+++”。1.3统计学处理各样本计数资料采用SPSS10.0软件包统计处理，组间计数资料差异比较采用χ2检验。第3期孙淑明等.E_钙粘蛋白在胃癌浸润、转移中的作用2结果E_cad在癌旁组织及胃癌组织中的表达呈细胞浆分布，阳性信号为棕黄色颗粒(图1、2，封3。E_cad在胃癌组织中的阳性表达率(72.2%(26/36显著低于癌旁组织(91.7%(33/36(P<0.05，表1。E_cad的阳性表达与胃癌分化程度显著相关(P<0.05。但与肿瘤大小、部位、脉管侵犯、浸表1胃癌及癌旁组织中E_cad表达表2 E_cad表达与相关因素润深度、淋巴结转移、TNM分期等无相关。E_cad在高、中分化癌及低分化癌的阳性表达率分别为84.0%和45.5%，分化程度越高，表达越强(表2。3讨论90%的肿瘤患者死于肿瘤转移，故对转移的研究一直是肿瘤研究的热点。肿瘤浸润转移是肿瘤细胞与宿主间复杂、多步骤相互作用的结果，也是胃癌治疗失败和死亡的主要原因。研究表明，细胞粘附分子与肿瘤细胞的侵袭转移行为密切相关，在肿瘤的发生、发展和转移中起重要作用［2］，同时也是预后评估的关键指标［3_4］。E_cad是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，其参与组织形态的发生和形成、胚胎的发育和发展。对细胞的生物学行为影响主要是控制细胞的移动，促进细胞间发生粘附，其功能的发挥需要catenins和细胞骨架系统的联合。近年来从分子水平对肿瘤细胞的粘附功能进行深入研究，显示多种癌细胞或癌组织在癌症早期常有E_cad表达减弱及功能障碍存在。E_cad普遍存在于各类上皮细胞，介导同型细胞连接，在维持正常上皮细胞形态，细胞极性及组织结构完整性中发挥重要作用［5］，在正常细胞中E_cad表达稳定，但在癌细胞中表达则常不稳定，在多种上皮性肿瘤中E_cad表达下调［6］。据报道，34.5%～72.0%胃癌E_cad表达减弱或消失［7］，E_cad减少或缺失后，胃癌细胞间的粘附力减弱，易使癌细胞弥漫生长，不能形成腺管，容易脱落及向远处转移。多数研究揭示，人体恶性肿瘤细胞中的E_cad常呈不同程度低表达，低表达组比高表达组浸润能力强，淋巴结转移率和远处转移率高，生存率相对较低。本研究结果E_cad在胃癌组织中的阳性表达率为72.2%(26/36，癌旁组织为91.7%(33/36(P<0.05。因此，E_cad基因一般被认为是一种转移抑制基因［8_9］。在胃癌的临床病理特征方面，E_cad表达与细胞分化程度亦有相关性［10］。E_cad减少、丧失等使细胞间的粘附减弱，癌细胞易于分开而脱离原发灶，从而发生浸润转移。随E_cad表达率的降低，从黏膜及下层发展到肌层浆膜层，浸润深度不断增加。有淋巴结转移者，E_cad表达均明显低于无淋巴结转移者，因此E_cad表达程度与胃癌的浸润转移能力呈负相关。这间接证实了在实体肿瘤内，E_cad表达有助于诱导肿瘤细胞的分化，具有降低转移发生率的作用。E_cad在发挥细胞粘附功能上起关键作用，两者功能的破坏则是肿瘤细胞发生浸润转移的关键步骤之一［11］。在正常胃黏膜组织中E_cad呈强阳性表达，在胃癌组织中不仅表达强度下降，而且阳性表达率也明显下降，同时还显示其表达强度和阳性表达率与肿瘤分化程度、浸润深度以及淋巴结转移密切相关，这提示了E_cad表达可能抑制肿瘤细胞的侵袭和转移［12］。侵及浆膜者E_cad蛋白减弱表达率明显高于未侵及浆膜者，说明随着浸润深度的加深，E_cad减弱表达率升高，提示E_cad蛋白减弱表达可能与浸润深度呈正相关。其机制可能是E_cad的减弱表达导致其介导的细胞_细胞间的粘附性降低，使肿瘤细胞得以脱离原发灶并获得穿透基底膜而进入基质的能力。E_cad减弱表达可能与胃癌的淋巴结转移有关，但其在淋巴结转移的各个步骤中，具体到哪几步起作用和起的作用究竟多大，目前还不清楚，有待进一步研究。我们的研究结果：E_cad的阳性表达与胃癌分化程度相关(P<0.05。但与肿瘤大小、部位、脉管侵犯、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期等无相关。E_cad在高、中分化癌及低分化癌的阳性表达率分别为84.0%和45.5%，分化程度越高，表达越强。KARAYIANNAKIS等［13］发现E_cad在87%的低分化腺癌、84%的印戒细胞癌和57%的高分化胃癌患者中仅显示弱表达或不表达，其表达强度与肿瘤病理学分级呈负相关。总之，E_cad表达的差异与胃癌的发生发展、浸润及转移能力、组织结构完整性、正常腺体的分解和分化程度有较显著的相关性［14］。因此，E_cad可作为评价胃癌生物学特性较好的客观指标之一。【参考文献】［1］ZHOU Y N,XU C P,HAN B,et al.Expression of E_cadherin and beta_catenin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patient survival［J］.World J Gastroenterol,2002,8(6:987-993.［2］马伟,吴继锋,张红,等.转录因子Snail及黏附分子E_cadherin在胃癌中的表达［J］.临床与实验病理学杂志,2007,23(1:48-52.［3］SHIMADA Y,YAMASAKI S,HASHIMOTO Y,et al.Clinical significance of dysadherin expression in gastric cancer patients［J］.Clin Cancer Res,2004,10:2818-2823.［4］ITO T,KAWAMURA J,SOMA T,et al.Prognostic analysis of E_cadherin gene promoter hypermethylation in patients with surgically resected,node_positive,diffuse gastric cancer［J］.Clinical Cancer Research,2004,10:2784-2789.［5］RAYM E,MEHRA R,SANDLERH M,et al.E_cadherin protein expression predicts prostate cancer salvage radiotherapy outcomes［J］.Juro,2006,176(4 Pt1:1409-1414.［6］吴卉娟,刘少扬,江大琼,等.宫颈癌中COX_2与p53与E_cadherin蛋白表达的关系［J］.临床与实验病理学杂志,2004,20(5:568-571.［7］TAKAHASHI Y,KITADAI Y,ELLIS L M,et al.Multiparametric in situ mRNA hybridization analysis of gastric biopsies predicts lymph node metastasis in patients with gastric carcinoma［J］.Jpn J Cancer Res,2002,93(11:1258-1265.［8］ZHOU Y N,XU C P,HAN B,et al.Expression of E_cadherin and beta_catenin in gastric carcinoma and its correlation with the clinicopathological features and patient survival［J］.World J Gastroenterol,2002,8(6:987-993.［9］CHEN H C,CHU R Y,HSU P N,et al.Loss of E_cadherin expression correlates with poor differentiation and invasion into adjacent organs in gastric adenocarcinomas［J］.Cancer Lett,2003,201(1:97-106.［10］ZHANG H K,ZHANG Q M,ZHAO T H,et al.Expression of mucins and E_cadherin in gastric carcinoma and their clinical significance［J］.World J Gastroenterol,2004,10(20:3044-3047.［11］许春进,刘华,陈玉龙,等.E_钙粘附素和基质金属蛋白酶_2在胃癌中的表达及与浸润转移的关系［J］.中华消化杂志,2003,23(12:753-754.［12］陈俊熹,林坚.E_钙黏素和环氧合酶_2在胃癌中表达的相关性及其与淋巴结转移的关系［J］.南华大学学报:医学版,2007,35(3:341-343.［13］KARAYIANNAKIS A J,SYRIGOS K N,CHATZIGIANNI E,et al.E_cadherin expression as a differentiation marker in gastric cancer［J］.Hepatogastroenterol,1998,45:2437-2442.［14］MACHADO J C,CARNEIRO F,SOBRINHO S M.E_cadherin mutations in gastric carcinoma［J］.J Pathol,2000,191:466-467.