右美托咪定预防术后认知功能障碍的机制研究进展杨志威:陶建平2 1.昆明医科大学，云南昆明650500 2.昆明医科大学第二附属医院麻醉科，云南昆明650101摘要：术后认知功能障碍是老年人在手术与麻醉后的常见并发症。右美托咪定是一种高选择性a 2受体激动剂，可以通过抑制炎症反响、抑制氧自由基产生及应激反响、调节神经递质释放、调节神经细胞凋亡自噬和对缺血再灌注损伤的保护等机制，降低术后认知功能障碍的发生率，但其具体机制和通道以及治疗效果尚未完全明确，还需大量前瞻性研究的循证支持。关键词：右美托咪定；术后认知功能障碍；作用机制；研究进展Advances i n the mechan i sm of dexmedetomi d i ne i n prevent i ng postoperat i ve cogn i t i ve dysfunct i onYANG Zhi-wei1,TAO Jian-ping2 1.Kunming MedicaI University,Kunming Yunnan 650500AnesthesioIogy,The 2nd Affi I iated HospitaI of Kunming MedicaI University,Kunming Yunnan 650101 Abstract:Postoperat i ve cognitive dysfunct i on i s a common comp I i cat i on i n the eIderIy after surgery and detomi d i ne i s a highly seIect i ve a 2 receptor agonist,which can inhibit the infIammatory response,inhibit the ox i dat i ve stress response,reguI ate the re I ease of neurotransmi tters,reguI ate the autophagy of neuronaI apoptos i s and re-i schemia Perfusion injury protection and other mechani sms reduce the i nc i dence of postoperat i ve cogn it i ve dysfunct ion,but the spec i f ic mechani sm and channeIs and treatment effects have not been fully defined,and evidence-based support for a Iarge number of prospective stud i es i s needed.Key words:Dexmedetomid i ne;Postoperat i ve cogn it i ve dysfunct i on;Mechanism of action;Research progress electrophysiological dysfunction.[J].Exp Ther Med.2018,15(2)：2037-2043.[18]Luo Xiahong,Zheng Xia,Huang Hougang.Protective effects of dexmedetomidine on brain function of glioma patients undergoing craniotomy resection and its underlying mechanism.[J].Clinical neurology and neurosurgery,2016,146(7)：105-108.[19]万小勇，涂传刚.右美托咪党对老年胃癌手术患者应激反响与术后认知功能的影响[J].实用临床医学，2017,18(06)：48-50.[20]Xu II,Zhao B,She Y,et al.Dexmedetomidine ameliorates lidocaine-induced spinal neurotoxicity via inhibiting glutamate release and the PKC pathway.[J].Neurotoxicology.2018,69(12)：77-83.[21]Lu Y,Lin B,Zhong J.The therapeutic effect of dexmedetomidine on rat diabetic neuropathy pain and the 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2受体激动剂，具有可唤醒的镇静、镇痛的特点，又由于对患者的呼吸抑制作用小和具有抑制应激反响、稳定血流动力学等特点，而广泛应用于气管插管重症患者的镇静、围术期麻醉合并用药和有创检查的镇静。近年来有研究证实右美托咪定有潜在的预防术后认知功能障碍的作用，其机制尚不明确。现将导致术后认知功能障碍的潜在机制和右美托咪定预防术后认知功能障碍可能的机制综述如下。1.POCD潜在的发病机制及研究现状中枢系统炎症反响中枢系统炎症反响是由小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞介导的。在手术创伤动物模型中，组织损伤诱导释放广泛的促炎因子如白细胞介素T(interleukin-1,IL-1)>白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),其在中枢神经系统中激活星形胶质细胞和小胶质细胞释放大量的炎症介质，通过细胞中的前馈效应促进正在进行的炎症级联反响，这种级联反响是一种复杂的神经毒性作用，表现为海马小胶质细胞增加,海马中白细胞介素-B增加，细胞自噬性失调和凋亡，导致显著的认知损伤⑴。小胶质细胞在老年群体中更趋向于炎症表型，即处于慢性的轻度炎症环境，可以解释老年人对POCD的易感性。海马区炎症反响与POCD也有一定的关联，通过建立POCD大鼠模型，研究大鼠术前及术后的整体行为学指标，发现大鼠在发生POCD时中枢炎症因子增加的同时，中枢趋化因子C-X3-C基元配体1(chemotactic factor C-X3-C element ligand 1,CX3CL1)表达明显增多，而CX3cLi是一种抑制性趋化因子，作用于中枢神经系统的小胶质细胞上的CX3cLi受体，说明中枢神经系统趋化因子CX3CL1的表达增多可以减少小胶质细胞释放炎性因子来改善POCD的发生⑵。又由于中枢系统存在血脑屏障，而血脑屏障的通透性在病理情况下会发生改变，麻醉手术创伤后短时间内释放的大量炎症因子可以通过影响血脑屏障毛细血管内皮细胞上连接蛋白的表达，从而破坏血脑屏障的完整性，炎症因子直接进入中枢神经系统激活中枢免疫细胞，造成认知功能紊乱⑶。1.1周围炎症及相关因素外周环境与中枢神经系统紧密相连，一方面由外周产生的促炎信号通过免疫系统进入大脑并引起神经毒性病症，另一方面，炎症因子进入外周循环以调节全身性炎症反响。在一项对健康志愿者进行的研究中，实验组经静脉注射细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)后血浆白细胞介素-6、白细胞介素TO、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等炎性因子水平升高，伴随着剂量相关的情绪下降和焦虑水平的升高⑷，说明炎症和周围细胞因子水平升高与人的抑郁病症和神经心理障碍有关。脑室周围器官是脑室周围的一些特殊结构，缺乏有效的血脑屏障，来自外周的炎症因子可通过该局部弥散进入脑实质以到达其靶标，允许血源性促炎因子作用于脑功能。另外，手术会导致组织损伤，从而激活周围固有免疫系统，周围免疫系统产生的相关因素可以触发中枢反响，并通过迷走神经或神经系统放大神经炎症。在炎症通路中，高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein,HMGB1)产生的作用至关重要，HMGB1与巨噬细胞的模式识别受体相互作用，以激活先天免疫应答并介导神经元炎症。在动物模型中，单次注射HMGB1可导致小鼠模型的认知功能缺陷，而术前用抗HMGB1中和抗体预处理的小鼠均未发生对手术的全身性或海马性炎症反响⑸。随着对认知功能的进一步研究，发现外周炎症信号的变化可影响中枢神经系统功能，造成功能紊乱从而影响认知，同时周围炎症与中枢炎症存在并联关系，可共同导致认知障碍。1.2氧自由基的大量产生创伤较多的手术可导致机体生理功能紊乱，诱导强烈的氧化应激反响，机体抗氧化物酶能力下降，超氧阴离子和羟自由基术后均升高。伴随着氧自由基的大量产生，势必影响脑组织中的丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量⑹。MDA是体内细胞膜脂过氧化作用的产物，其产生的数量能够代表组织过氧化的程度；SOD是生物体内重要的抗氧化酶，可以有效清除体内氧自由基，保护细胞膜结构、线粒体和溶酶体的功能，防止细胞发生自融，两者可表达机体的氧化应激反响状态。手术麻醉可干扰体内氧化与抗氧化体系的平衡，进而使短时间内的氧化应激反响增强，有研究结果显示,术后3天POCD组大鼠MDA含量高于对照组，SOD含量低于对照组，说明氧自由基大量产生对术后认知功能的损害⑺。除此之外，手术过程中所产生的过多的氧自由基还可以破坏细胞膜的结构和功能，直接打破细胞内外坏境的平衡，造成细胞的异常死亡和组织破坏，从而损坏一些组织器官，进而对认知功能产生损害。1.4应激反响机体受到刺激时引起的急性应激反响极易对机体造成负面影响，其所致的病理性皮质醇升高是POCD的公认假说，因此手术应激反响可能是触发POCD的因素之一，而血浆中的皮质醇含量是反映机体应激水平的重要指标之一。对高龄患者麻醉术后应激反响及认知功能的研究中发现，术后24h患者血浆皮质醇水平较术前明显升高，术后Id患者的简易精神状态量表(simple mental state acale,MMSE)评分较术前降低，说明术后POCD的发生与皮质醇的升高相关⑻。未折叠的蛋白质反响(unfolded protein reaction,UPR)是由神经元中错误折叠的蛋白质通过有害的外部环境或内部基因表达的影响触发，而UPR与神经元的凋亡有关，其中内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是激活UPR的主要细胞反响，有研究发现，在局部麻醉下老年小鼠模型，通过ERS途径UPR相关蛋白和炎症介质(核因子-kB)在术后表达的增加，伴随着小鼠术后学习和记忆的障碍⑼。另外，炎症反响也可激活下丘脑-垂体轴，动物模型中，应激诱导的神经元反响与小胶质细胞细胞激活和炎症信号增加有关皿，故应激反响与炎症也存在联系而共同导致POCD的发生开展。1.5神经递质的失衡神经递质学说认为，脑内递质水平异常是瞻妄发生的主要病理生理基础。近几年的研究发现，胆碱能功能减退，多巴胺、去甲肾上腺素过量释放是澹妄核心行为表现的基础，多巴胺在中枢有调控作用，对其他神经递质起到允许或者抑制的作用，多巴胺药物过量可引起瞻妄；去甲肾上腺素有调节边缘系统及免疫系统的作用并且抑制促甲状腺素的释放，影响大脑功能、免疫系统以及甲状腺功能,从而影响身体整体机能进而诱发瞻妄。5-羟色胺主要存在于大脑皮质和突触内，其活性的减少或增加可能是澹妄的不同亚型和临床表现的基础，5-羟色胺水平降低常引起活跃型瞻妄。谷氨酸被认为是记忆的基础，是重要的大脑神经兴奋性递质，谷氨酸兴奋性毒性对神经退行性疾病和和神经系统损伤的影响已经确定，谷氨酸受体在一定程度上受到脑脊液或细胞外谷氨酸含量增加的刺激，从而导致细胞内钙超载，随后可能诱发神经元损伤和凋亡，从而导致术后认知功能障碍乙酰胆碱是调节睡眠、记忆、脑电活动的基础，血浆和脑脊液乙酰胆碱水平降低与住院病人谴妄发生有关。1.6麻醉药的影响已有许多机制解释了麻醉过程可能导致POCD的原因。例如，有研究说明丙泊酚和地氟烷对老年结肠癌术后早期认知功能有影响，吸入麻醉药可通过抑制中枢神经系统的N型胆碱受体，从而对患者术后认知功能产生影响”。丙泊酚使释放到血清中的S100B蛋白增加，而S100B蛋白已被证实是POCD的一个标志物。反复给予氯胺酮可通过增加对海马神经元丝切蛋白(cofilin)及p-cofilin表达而导致认知功能障碍的。大量研究逐渐证实，七氟烷等吸入性麻醉药是存在神经毒性平安风险的，可以通过兴奋GABA受体和阻断N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体介导神经毒性反响、还可以抑制乙酰胆碱受体mRNA表达来影响突触的可塑性，尤其对老年患者，提高了其发生术后认知功能障碍的风险。有报道称七氟烷可以引起大鼠脑组织发生内质网应激，引起神经元细胞变性凋亡，造成大鼠麻醉后的认知障碍2.右美托咪定预防术后认知功能障碍可能的机制2.1抑制炎症反响过度活化的小胶质细胞是神经炎症的重要来源，因此通过不同方式调控小胶质细胞的活化，减少神经毒性物质的产生可能是POCD的有效预防方案。然而，右美托咪定对小胶质细胞具有直接抗炎作用，并且该药可同时降低促炎因子水平,抑制神经炎症，改善神经退行性变。通过建立大鼠POCD模型并施用右美托咪定，结果显示右美托咪定组大鼠海马IL-113.TNF-a和核因子-k B的表达水平明显低于模型组，且认知功能评清楚显高于模型组，说明右美托咪定可抑制手术创伤引起的海马炎症而有效的改善大鼠术后的认知功能“，进一步研究证实，右美托咪定预处理明显降低了内毒素大鼠的血清炎性因子TNF-a、IL-6、IL-IB水平。纳入非心脏、神经手术老年患者手术Mata分析结果显示，右美托咪定组手术结束时、手术结束2h、手术结束24h时的血清TNF-a和IL-6水平明显低于对照组，而TNF-a是慢性神经炎症引发的神经元功能障碍及认知功能损害的重要中介物，IL-6浓度过高那么会损害神经元和胶质细胞，这提示右美托咪定降低血清TNF-a和IL-6水平可能在改善老年患者术后早期认知功能障碍中发挥着重要作用皿。2.2抑制氧自由基产生及应激反响大脑是人体中耗氧最多的器官，而在中枢神经系统神经元中，对抗氧化应激的拮抗剂较少，因此被释放的氧自由基更容易损伤神经元细胞。通过检测线粒体呼吸链复合物在术前和术后的活动，结果提小右美托咪定可以缓解线粒体膜氧化应激可能引起的神经元损伤，减轻线粒体相关酶系统活性的损伤，减少线粒体呼吸链酶I、II、III和IV活性的损伤，最终改善患者的术后认知功能障碍⑪。在脑胶质瘤开颅切除术中，右美托咪定可降低MDA和升高SOD水平而抑制氧自由基的产生，从而起到脑保护的作用阴。万小勇等四对老年胃癌手术患者研究说明，胃癌手术创伤大，往往会产生大量的氧自由基，而右美托咪定超前镇痛可使炎症细胞的反响性降低，从而使促炎因子的释放和氧自由基的生成减少。2.3调节神经递质的释放有研究说明，谷氨酸的过量释放可能与认知功能障碍有关，在大鼠脊髓神经毒性模型中，发现右美托咪定通过调节特定蛋白激酶C(specific protein kinase,PKC)和谷氨酸释放来保护脊髓免于利多卡因诱导的脊髓神经毒性［如。也有研究发现，右美托咪定介导的谷氨酸产生的抑制可以缓解糖尿病性神经病变⑵1右美托咪定预处理上调烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,nAChR)和下调Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)水平并伴有乙酰胆碱的表达增加可以改善大鼠围手术期压迫性脊髓损伤⑻，为乙酰胆碱介导的神经保护提供了独特的见识。2.4调节神经细胞凋亡和自噬越来越多的证据说明右美托咪定是一种有希望的干预措施，可预防手术后发生的认知功能障碍，这与右美托咪定对抗神经细胞凋亡和自噬有关。通过建立剖腹手术POCD动物模型，发现手术减少了成熟神经元、脑源性生长因子(brain-derived growth factor,BDNF)和BDNF促进因子如反响元结合蛋白(reactive element binding protein,CREB)>蛋白激酶A(proteinkinase A,PKA)的表达，结果右美托咪定挽救了相关的认知障碍并上调BDNF.PKA.CREB的表达以及随后的p-P38-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)调节，揭示了DEX预防POCD的可能作用机制的。右美托咪定还可以通过上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bel-2)的表达，下调Bel相关蛋白(Bax)的表达改善脂多糖诱导的神经元凋亡㈤。在右美托咪定对七氟酸麻醉下老年大鼠海马神经元自噬的研究中，右美托咪定组海马神经元微管相关蛋白1轻链3-1(LC3-1)、LC3-II和Beclin-1的水平均有所改善，且大鼠的认知评分也较高，提示右美托咪定导致海马神经元自噬减少可能与认知功能障碍的改善有关⑶。2.5对脑缺血再灌注损伤的保护机制研究发现，右美托咪定对脑缺血再灌注的保护途径很多，有动物模型实验表明，右美托咪定通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通道的激活，可以改善大脑中动脉闭塞大鼠引起的学习记忆功能障碍，减少炎症反响和自噬作用阿。除此外，右美托咪定的低温特性为脑缺血再灌注损伤后的大鼠提供神经保护作用。也有研究说明，右美托咪定通过促进激酶/环腺甘酸单磷酸反响原件结合蛋白(ERK/CREB)信号通路的信号传导改善缺血性脑损伤，为临床治疗缺血性脑损伤提供了新的途径㈤。有学者通过不断深入研究说明，右美托咪定预处理对脑缺血损伤的a 2A肾上腺素能受体(adrenoreceptor agonist,ADRA2A)介导的成年大鼠细胞外信号调节激酶1和2(extracellular signaling regulates kinases 1 and 2,ERK1/2)磷酸化的神经保护作用⑷。通过激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase,PI3K)>蛋白激酶(protein kinase,AKT)、糖原合成酶激酶(glucogen synthase kinase 3 bate,GSK3B)途径以及下游Wnt信号通路B-连环蛋白(B-catenin)途径，右美托咪定治疗可减轻暴露于脑缺血再灌注大鼠的脑损伤阿。以上研究说明，右美托咪定可以通过多种信号通路及途径减少小鼠缺血再灌注损伤而发挥脑保护作用，因受伦理影响其在临床研究还很少，未来需要大量临床研究来证实。2.6减轻麻醉药物引起的神经损伤一般麻醉药物会导致活性氧和氮的形成，所有这些都与神经损伤有关。研究显示，右美托咪定通过抑制新生大鼠海马中糖原和酶激酶-3B(glycogen synthase kinase-3B,GSK-3B)/折叠反响调节蛋白-2(collapsin response mediator protein-2,CRMP2)和基因依赖性激酶-5(gene dependent kinase-5,CDK5)/CRMP2通路的激活来减少丙泊酚诱导的神经毒性和神经认知障碍刖。暴露于七氟酸和其他吸入麻醉可以诱导发育中的大脑发生变性，Goyagi等皿的研究发现，右美托咪定预处理可以改善长期认知功能，改善新生大鼠七氟醒暴露引起的神经元变性。氯胺酮抑制神经干细胞(neural stem cell,NSCs)的增殖并干扰正常的神经发生，也有研究说明，右美托咪定可通过PI3K、蛋白激酶(AKT)、糖原合酶激酶3B(GSK3B)信号通路保护神经干细胞免受氯胺酮诱导的损伤初。右美托咪定在临床应用中的疗效和优势越创造显，且在多种神经系统损伤中都被发现存在不同途径的保护作用，目前已被广泛应用于临床中。但无论是动物模型还是临床研究，其预防老年人术后认知功能障碍的机制未完全明确，仍有很多分子机制通路尚未说明，还有待进一步探究。因此，对右美托咪定预防老年人术后认知功能障碍作用机制的研究，有助于确保其平安性和有效性，对指导其临床用药具有深远意义。[参考文献]Dong Y,Xu Z,Huang L,et al,Peripheral surgical wounding may induce cognitive impairment 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