谈阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用4页.doc

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谈阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用正大天晴张伟阿德福韦酯是近来在我国上市的新型核苷类抗病毒药物，它为慢性乙肝患者抗病毒治疗又增添了一个新的选择。为了帮助患者了解和使用阿德福韦酯，尽可能的做到其疗效最大化和副作用最小化，为此，我们来谈一下阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用。一、正确了解阿德福韦酯的适应证1、阿德福韦酯适用于HBV复制活跃、肝功能异常或肝脏有明显炎症的成人慢性乙肝患者。有些患者对根治乙肝心情迫切，认为只要HBsAg阳性或诊断为乙型肝炎，而不考虑是否HBV复制活跃和肝脏炎症活动就开始用阿德福韦酯治疗，其结果导致一些无症状HBV携带者疗效很低。因此，患者在选用阿德福韦酯治疗时必须掌握合适的适应证：即炎症活动、肝功能异常，HBV复制活跃的慢性乙肝患者，符合这些要求的患者使用阿德福韦酯疗效才会更好。而无症状HBV携带者因机体呈免疫耐受状态，暂不适合阿德福韦酯治疗，携带者应以定期复查、监测病情为主，必要时做肝脏活检，一旦发现血清转氨酶升高或肝活检有明显肝脏炎症病变(≥G2)，同时病毒复制活跃时，即可采取阿德福韦酯治疗。2、阿德福韦酯可用于拉米夫定耐药患者的替代治疗。拉米夫定在控制病情进展、改善预后等方面效果明确，但其长期使用引起YMDD变异发生率高。YMDD变异常伴有HBV DNA和ALT水平的反跳，40.6％的患者可出现病情急性加重，有些患者因并发重症肝炎而死亡。在阿德福韦酯没有上市之前，拉米夫定耐药复发的问题一度成为困扰临床治疗的难题，尽管采用泛昔洛韦或干扰素联合拉米夫定以及拉米夫定联合胸腺肽等治疗方法但均未获得临床普遍认可。根据已有的体内外研究发现，阿德福韦酯对拉米夫定发生的各种耐药变异株均有效，临床用其治疗拉米夫定治疗失效和拉米夫定耐药的慢性乙肝能显著抑制病毒复制，明显改善肝功能。阿德福韦酯除了能抑制拉米夫定耐药的HBV，还对失代偿性肝硬化患者、肝移植后再复发的患者同样有效。目前国内外慢性乙肝治疗指南及共识均推荐阿德福韦酯作为拉米夫定耐药患者的替代治疗。二、合理使用阿德福韦酯的剂量及疗程1、阿德福韦酯治疗成人慢性乙肝的标准剂量为每日10mg。阿德福韦酯为口服制剂，成人每日服用阿德福韦酯10mg(1粒)是国际通用的治疗慢性乙肝的标准剂量。任何通过加量治疗的办法只会增加副作用和费用，而且疗效不见得明显提高。在治疗或维持治疗中采取间歇服药的办法只会增加病毒反弹的机会和促使病情不稳。因此，对阿德福韦酯使用而言，加量和间歇服药都是不推荐的。2、阿德福韦酯尚无固定疗程，长期治疗有利于稳定病情。同其他核苷类似物一样，阿德福韦酯也没有固定疗程，这主要是核苷类似物对病毒复制的原始模板cccDNA难以清除。由于现实彻底清除乙肝病毒的目标还无法实现，临床评估抗病毒治疗的最佳指标是完全应答(CR)，治疗获得CR的患者抗病毒停药后一般能保持病情稳定。因此，阿德福韦酯治疗是否继续用药或停药应根据治疗应答和肝病程度来考虑。对HBeAg阳性患者，当2次检测(每次至少间隔6个月)，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA检测不出时可停药。对HBeAg阴性患者，当3次检测(每次至少间隔6个月)，HBV DNA(PCR法)测不出和ALT正常时可停药。未达停药标准和过早停药是导致病情复发的普遍现象，因此，患者需要高度重视并接受临床医师的正确指导。目前所有抗乙肝病毒药物尚不能彻底清除病毒，对慢性乙肝患者来说，坚持抗病毒治疗是慢性乙肝治疗最为可靠的措施。研究资料表明，坚持阿德福韦酯长期治疗不仅能获得疗效的明显提高，而且可以维持对肝病的长期控制。三、了解阿德福韦酯对各类慢性乙肝的治法1、HBeAg阳性慢性乙肝：现初步认为，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢乙肝至少需用药1年以上，其治疗的效果与治疗前ALT升高的幅度有关，若治疗前黄疸不明显，ALT水平越高，其显效的应答率也越好。HBeAg阳性慢性乙肝治疗完全应答的定义为治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换。获得完全应答的患者在停药随访超过1年发现92％的患者仍持久保持病情稳定。2、HBeAg阴性慢性乙肝：HBeAg阴性慢性乙肝抗病毒治疗后复发率高、治疗终点难以确定，因此需要长期治疗。干扰素制剂长期注射耐受性差、拉米夫定长期使用耐药性高，均不利于患者的长期治疗。阿德福韦酯能持续抑制病毒复制且耐药率很低，因此可作为治疗HBeAg阴性慢性乙肝的一线药物，其治疗的时间至少需用药2年以上，治疗完全应答的定义为治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)。有学者认为，阿德福韦酯联合免疫调节剂可以提高HBeAg阴性慢性乙肝治疗的持久应答率。3、乙肝肝硬化：乙肝肝硬化患者只要有病毒复制就可以进行抗病毒治疗，由于干扰素制剂具有免疫调节作用、有引起肝脏失代偿的危险；肝硬化患者需要长期治疗应避免首选耐药率高的拉米夫定。阿德福韦酯对HBV复制具有较强的抑制能力，并且诱导耐药病毒基因变异的可能性较小，因此更适合肝硬化患者的长期治疗。有国外数据提示，在HBV肝硬化治疗中，无论患者处于什么疾病阶段，应用阿德福韦酯可能最具成本效益优势。4、拉米夫定耐药患者：从目前的研究来看，阿德福韦酯是治疗拉米夫定耐药的首选治疗。阿德福韦酯对于拉米夫定耐药是序贯还是联合阿德福韦酯治疗，目前尚无一致意见。一般认为，对于肝功能代偿期患者重叠治疗3个月或HBV DNA阴转后再撤掉拉米夫定是安全可行的，但对于失代偿期患者则应联合治疗。代偿期患者改用阿德福韦酯治疗24周后仍没有明显的病毒抑制，那么应考虑改变治疗(即转换到不同的制剂或者加上第二种制剂)，以避免发生病毒突破或耐药。比如换用或联合恩替卡韦治疗。5、恩替卡韦耐药患者：国外研究资料显示，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者1年的耐药率为1％，2年为10％。研究认为，拉米夫定耐药患者不应只应用恩替卡韦单一药物作替代治疗。据体外试验研究，恩替卡韦耐药病毒株除了含拉米夫定耐药变异之外还同时出现HBV逆转录酶多个部位的变异，如T184A/G/I/S、S202G/I和M250V变异。这种恩替卡韦耐药株对阿德福韦酯仍很敏感，因此，对于恩替卡韦耐药患者的治疗可以考虑换用或联合阿德福韦酯治疗。四、密切观察阿德福韦酯治疗中及结束后的病情变化1、治疗及结束后随访观察：患者在阿德福韦酯治疗过程中及结束后，必须定期观察血清学应答、生物化学应答及组织学应答情况，尤其要重视血清HBV DNA水平的动态变化。ALT、HBeAg和/或HBV DNA血液学至少每3个月检测一次，必要时每1个月。如果发生病情反复的情况，患者不得自行停药。对于病情反复的患者如排除阿德福韦酯耐药引起，治疗时间过短是导致病情复发的普遍现象，继续使用阿德福韦酯再治疗仍然有效。另外，对于拉米夫定耐药加用阿德福韦酯治疗后未采取重叠治疗而直接停用拉米夫定出现的病毒反跳，应继续恢复拉米夫定再治疗。2、耐药监测：使用阿德福韦酯治疗1～4年的耐药率分别为0％、2％、7％、15％，约比拉米夫定耐药发生率低15～20倍。耐药突变发生在乙肝病毒逆转录酶RT区A181V/T和N236T的位点突变，且以N236T为主。体外试验发现N236T变异株对拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等核苷类似物敏感。患者在治疗和随访过程中如发生HBV DNA逐渐回升，可对这两个位点进行直接测序或探针杂交，如检测到耐药变异株建议改换恩替卡韦治疗。3、不良反应监测：国外一项研究报告了阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，长期研究4～5年的资料。对70例接受阿德福韦酯治疗的患者随访5年，结果证实4例患者血清尿肌酐水平升高。因此长期应用阿德福韦酯治疗时应密切观察肾功能。治疗过程中如发生各种不良反应，应作出及时处理，减量或停药。五、总结慢性乙肝患者在使用阿德福韦酯治疗时应遵循以下原则：(1)严格掌握阿德福韦酯治疗的适应征。不应该用药时，如无症状的慢性乙肝患者，不可随意使用。只有当HBV有明显复制，而且肝脏有明显炎症活动时方可考虑用阿德福韦酯治疗。(2)对拉米夫定耐药的患者应及时考虑阿德福韦酯序贯或联合治疗，而不是等到病情严重时方才治疗。(3)在使用阿德福韦酯治疗时应严格掌握使用剂量和使用的连续性。(4)阿德福韦酯治疗是否继续用药或停药应根据治疗应答和肝病程度来考虑，同时要接受临床医师的正确指导。(5)由于阿德福韦酯治疗疗程的不确定性，为达到最好的治疗效果，应尽可能的长时期用药。(6)在阿德福韦酯单药治疗失败的情况下，联合用药有可能取得治疗效果。(7)在阿德福韦酯治疗过程中及结束后，应定期随访观察，及时做耐药监测、评估治疗效果和发现药物可能发生的副作用。必要时调整治疗方案，以达到最佳的个体化治疗。