原料药dmf文件撰写说明.doc

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原料药DMF撰写说明申报资料正文及撰写要求3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.S.2.6生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表，示例如下：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途注1批量收率工艺注2样品质量含量杂质性状等注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；注2：说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。3.2.S.3.特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。（2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。3 3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。3.2.S 4.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：含量测定方法学验证总结项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性3.2.S.4.4批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告。3.2.S.4.5质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。3.2.S.5对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。3.2.S.6包装材料和容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。3.2.S.7.3稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。具体可参见制剂项下。